Datasets:

minhquy1624

/

medical_10_file

like 0

The essential biologic properties inherently acquired subsequent to conformational transformation of the alpha-helical molecular structure of the normal cellular PrPc isoform to the beta-sheet molecular tertiary structure of the abnormal PrPsc associated with a rapidly spreading form of neuronal cell death of spongiform encephalopathy are unknown. However, the vacuolization that chiefly characterizes the morphology of neurons in spongiform encephalopathy might constitute a physical disruption with subsequent rapidly progressive impairment of maintenance of homeostatic viability of neurons due to precisely loss of membrane integrity of the plasmalemma and cell organelles. As far as transmission of the prion particle is concerned, it would appear that active incorporation of this agent under the direction of the affected neuronal cell itself would implicate host attributes as paramount factors determining not only susceptibility to the pathologic effects of the prion particle but also to the mode of such infliction as arising in and constituting spongiform encephalopathy beyond its acquisition and progression. As a single set of acquired circumstances determining both transmissibility and also pathologic lesion creation, the spongiform neuronal change might arise directly from a membrane abnormality of water ingress and egress in and out of the neuron. An excess of water ingress intra-neuronally might actually constitute a phenomenon of active lesion induction even in terms simply of biophysical stress intra-neuronally. In simple terms, an understanding of pathogenesis in spongiform encephalopathy might actually implicate aspects of transmissibility as direct attributes of processes of template replication within a system of utilization and elimination of the prion particle. Indeed, susceptibility to spongiform change might constitute one aspect of a biologic process that arises from conformational change of the prion protein molecule that would in turn result from variable polymorphisms in modes of reactive handling of PrPc and PrPsc by the neurons and other constituent cell elements in the central nervous system.

Những đặc tính sinh học vốn có được sau sự biến đổi về hình dạng của cấu trúc phân tử alpha-hệ vỏ của đồng dạng PrPc của tế bào bình thường thành cấu trúc bậc ba phân tử beta-sheet của PrPsc bất thường liên quan đến một dạng chết tế bào thần kinh lan truyền nhanh chóng của bệnh não xốp. Tuy nhiên, sự không bào vốn là đặc trưng chủ yếu cho hình thái của tế bào thần kinh ở bệnh não xốp có thể tạo nên một sự phá vỡ về mặt vật lý dẫn đến sự suy yếu tiến triển nhanh chóng việc duy trì tính ổn định nội môi của tế bào thần kinh do sự mất đi chính xác tính toàn vẹn màng của plasmalemma và các bào quan tế bào. Về sự truyền hạt prion, sự kết hợp chủ động của tác nhân này dưới sự điều khiển của chính tế bào thần kinh bị ảnh hưởng sẽ khiến cho các thuộc tính vật chủ trở thành những nhân tố tối quan trọng xác định không chỉ tính nhạy cảm đối với các tác động bệnh lý của hạt prion mà còn đối với cách thức gây ra những tác động như vậy, phát sinh và hình thành nên bệnh não xốp vượt ra ngoài phạm vi của sự tiếp nhận và tiến triển của nó. Như một tập hợp duy nhất những hoàn cảnh có được nhằm xác định tính có thể truyền và cả sự tạo ra tổn thương bệnh lý, sự thay đổi tế bào thần kinh xốp có thể phát sinh trực tiếp từ một sự bất thường về màng do sự thấm nước và thoát nước trong và ngoài tế bào thần kinh. Sự thoát nước quá mức trong tế bào thần kinh thực sự có thể tạo nên một hiện tượng gây tổn thương hoạt động, thậm chí đơn giản chỉ là do ứng suất sinh lý trong tế bào thần kinh. Nói một cách đơn giản, sự hiểu biết về sinh bệnh học trong bệnh não xốp có thể hàm ý rằng những khía cạnh của tính có thể truyền là thuộc tính trực tiếp của những quá trình sao chép khuôn mẫu trong hệ thống sử dụng và loại bỏ hạt prion. Trên thực tế, tính nhạy cảm đối với sự thay đổi dạng xốp có thể tạo nên một khía cạnh của quá trình sinh học phát sinh từ sự thay đổi về hình dạng của phân tử protein prion, mà sự thay đổi này đến lượt nó sẽ là kết quả của những đa hình biến thiên trong những phương thức xử lý phản ứng của PrPc và PrPsc

The world is rapidly ageing. It is against this backdrop that there are increasing incidences of dementia reported worldwide, with Alzheimer's disease (AD) being the most common form of dementia in the elderly. It is estimated that AD affects almost 4 million people in the US, and costs the US economy more than 65 million dollars annually. There is currently no cure for AD but various therapeutic agents have been employed in attempting to slow down the progression of the illness, one of which is oestrogen. Over the last decades, scientists have focused mainly on the roles of oestrogen in the prevention and treatment of AD. Newer evidences suggested that testosterone might also be involved in the pathogenesis of AD. Although the exact mechanisms on how androgen might affect AD are still largely unknown, it is known that testosterone can act directly via androgen receptor-dependent mechanisms or indirectly by converting to oestrogen to exert this effect. Clinical trials need to be conducted to ascertain the putative role of androgen replacement in Alzheimer's disease.

Thế giới đang già đi nhanh chóng. Cùng với đó, số ca sa sút trí tuệ ngày càng tăng, trong đó bệnh Alzheimer (AD) là dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất ở người cao tuổi. Ước tính AD ảnh hưởng đến gần 4 triệu người ở Mỹ và gây thiệt hại cho nền kinh tế Mỹ hơn 65 triệu đô la mỗi năm. Hiện chưa có thuốc chữa AD nhưng nhiều tác nhân trị liệu đã được sử dụng để làm chậm quá trình phát triển của bệnh, một trong số đó là estrogen. Trong những thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tập trung chủ yếu vào vai trò của estrogen trong phòng ngừa và điều trị AD. Bằng chứng mới hơn cho thấy testosterone cũng có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh của AD. Mặc dù cơ chế chính xác về tác động của androgen đối với AD vẫn chưa được biết rõ, nhưng người ta biết rằng testosterone có thể hoạt động trực tiếp thông qua cơ chế phụ thuộc thụ thể androgen hoặc gián tiếp bằng cách chuyển đổi thành oestrogen để thực hiện tác dụng này. Cần tiến hành thử nghiệm lâm sàng để xác định vai trò giả định của androgen thay thế trong bệnh Alzheimer.

The National Institute of Mental Health Epidemiologic Catchment Area (ECA) study, an extensive community survey, reported that the 6-month prevalence rates for mood disorders were 6% (the lifetime rate was 8.3%) while only 31% of depressed adults sought treatment. The reluctance of patients for treatment of depression can be attributed to some extent to the negativity associated with it at social level. This negativity can be partially assigned to the negative word 'Depression' used for this disorder. We therefore propose a change in the name of depression that can help reduce its negativity. A hypothesis explaining the different moods experienced by a normal person and assigning different name to depression has been proposed in the paper.

Nghiên cứu của Viện Dịch tễ học Sức khỏe Tâm thần Quốc gia (ECA ), một cuộc điều tra cộng đồng rộng rãi, cho thấy tỷ lệ rối loạn tâm trạng trong 6 tháng là 6% ( tỷ lệ suốt đời là 8,3% ) trong khi chỉ có 31% bệnh nhân trầm cảm trưởng thành được điều trị. Sự miễn cưỡng của bệnh nhân đối với điều trị trầm cảm có thể được quy cho phần nào sự tiêu cực liên quan đến nó ở cấp độ xã hội. Sự tiêu cực này có thể được gán một phần cho từ tiêu cực " trầm cảm " được sử dụng

Aspirin is showing potential in reducing the risk of several diseases of public health importance. These include cardiovascular disease, cancer and Alzheimer's disease. In this paper, a fictional scenario is considered in which 50 year old individuals are encouraged to take aspirin. Using crude assumptions and simple calculations, a Kaplan-Meier survival curve of aspirin users is presented. The main finding of this exercise is the possibility that the long-term use of low dose aspirin may double the chances of individuals living a healthy life into their 90's. Further research is needed.

Aspirin đang cho thấy khả năng giảm nguy cơ mắc một số bệnh có ảnh hưởng đến sức khỏe cộng đồng. Trong bài báo này, một kịch bản hư cấu được xem xét, trong đó những người 50 tuổi được khuyến khích uống aspirin. Sử dụng các giả định thô sơ và các phép tính đơn giản, đường cong sống sót Kaplan-Meier của những người sử dụng aspirin được trình bày. Phát hiện chính của bài tập này là khả năng sử dụng aspirin liều thấp trong thời gian dài có thể tăng gấp đôi cơ hội sống khỏe mạnh ở độ tuổi 90. Cần có nghiên cứu sâu hơn.

The biochemical changes taking place in the organism in the course of ageing and infectious processes result in substantial catabolic processes during which a variety of gases are created (in addition to carbon dioxide and nitrogen, depending on the conditions, methane, ammonia, hydrogen sulphide, mercaptan, etc. are also created) in addition to peptides and low molecular organic compounds. These gases are dispersed in the extra-cellular space and in the capillary system of blood and lymph in the form of micro-foam. The accompanied disturbance in the ability to flow considerably impairs the immune defence system which is inseparably connected to the transport of catabolic products. Any resulting diseases can be alleviated or even removed by the application of a simple physical-chemical principle. Anti-foaming agents (solutions, all types of dispersions, micro-emulsions) based on polydimethylsiloxane but also based on fatty acid esters (preferably unsaturated fatty acids) are proposed for treatment purposes.

Những thay đổi sinh hóa diễn ra trong quá trình lão hóa và nhiễm khuẩn dẫn đến quá trình dị hóa đáng kể, trong đó nhiều loại khí được tạo ra (ngoài cacbon dioxide và nitơ, tùy thuộc vào điều kiện, metan, amoniac, hydro sunfua, mercaptan, v. v...) cùng với peptide và các hợp chất hữu cơ phân tử thấp. Các khí này được phân tán trong không gian ngoài tế bào và trong hệ thống mao mạch của máu và bạch huyết dưới dạng micro-foam. Sự xáo trộn đi kèm trong khả năng lưu thông làm suy yếu đáng

The concept of skin as a mirror of parkinsonism, dates back at the beginning of the last century. Since then, much evidence has been accumulated supporting a causal association between the neurological disturbance and changes detectable on areas of the integument with the richest sebaceous gland supply, namely seborrheic dermatitis and/or seborrhea. However, the many persisting sources of perplexity weighing on some general aspects of the skin condition itself (lack of standardized diagnostic criteria, high variability of estimates of prevalence, and controversies on etiology and pathomechanisms) must have to date hampered assessment of the real nature, and significance (if any) of the links observed. The three major pathogenical pathways so far conceived in this context will be critically reviewed on the basis of evidences provided in the literature.

Khái niệm da là tấm gương phản chiếu bệnh parkinson đã có từ đầu thế kỷ trước. Kể từ đó, nhiều bằng chứng đã được tích lũy hỗ trợ mối liên quan nhân quả giữa rối loạn thần kinh và những thay đổi có thể phát hiện được trên các vùng vỏ bọc có nguồn cung cấp tuyến bã nhờn dồi dào nhất, cụ thể là viêm da tiết bã nhờn và/hoặc tiết bã nhờn. Tuy nhiên, nhiều nguồn gây bối rối dai dẳng ảnh hưởng đến một số khía cạnh chung của bản thân tình trạng da (thiếu tiêu chuẩn chẩn đoán được tiêu chuẩn hóa, sự thay đổi cao trong ước tính

It is proposed that the surface ligands of Plasmodium falciparum infected HbAS erythrocytes, not like infected HbAA erythrocytes, are altered due to the sickling that soon takes place once a HbAS erythrocyte gets infected with P. falciparum parasite. This alteration modulates cytoadherence and/or binding of the sickled erythrocytes to the peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Both cytoadherence and binding to PBMCs are responsible for the pathogenesis of malaria. Therefore, subjects of the HbAS genotype experience mild symptoms of malaria. The hypothesis could be tested in vitro by comparing the binding of P. falciparum infected HbAS and HbAA erythrocytes to platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 (CD31) and by comparing the levels of tumor necrosis factor (TNF) and interferon gamma (IFN-gamma) following in vitro stimulation of PBMCs by HbAS and HbAA infected erythrocytes.

Các phối tử bề mặt của hồng cầu nhiễm P.falciparum, không giống như hồng cầu nhiễm HbAA, bị thay đổi do hồng cầu hình liềm sớm diễn ra khi hồng cầu HbAS bị nhiễm ký sinh trùng P.falciparum. Sự thay đổi này làm thay đổi sự gắn kết tế bào và/hoặc liên kết của hồng cầu hình liềm với các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs ). Cả sự gắn kết tế bào và liên kết với PBMCs đều chịu trách nhiệm cho sự sinh bệnh của

Chronic fatigue syndrome (CFS) is complex illness with unknown aetiology. Recent research shows that patients with CFS have marked alterations in microbial flora, including lowered levels of bifidobacteria and small intestinal bacterial overgrowth (SIBO). Research also indicates that CFS patients are under increased oxidative stress, have a type 2 helper cell dominate cytokine profile, frequently report allergies, have altered essential fatty acid (EFA) status and may have malabsorption of certain micronutrients. Lactic acid bacteria (LAB) have the potential to influence the immune system in CFS patients by supporting T helper cell 1 driven cellular immunity and may decrease allergies. In addition LAB are strong antioxidants, may improve EFA status, can enhance absorption of micronutrients by protecting the intestinal epithelial barrier, and have been used to treat SIBO. It is our contention that LAB may have a therapeutic role in the treatment of CFS.

Hội chứng mệt mỏi kinh niên (CFS) là một bệnh phức tạp, không rõ nguyên nhân. Nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh nhân CFS có những thay đổi rõ rệt về hệ vi sinh vật, bao gồm giảm hàm lượng vi khuẩn hai lá mầm và sự phát triển quá mức của vi khuẩn đường ruột nhỏ (SIBO ). Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng bệnh nhân CFS đang bị stress oxy hóa gia tăng, có một tế bào hỗ trợ loại 2 chiếm ưu thế trong nhóm cytokine, thường xuyên báo cáo dị ứng, có sự thay đổi tình trạng EFA và có thể kém hấp thu một số vi chất dinh dưỡng. Vi khuẩn acid lactic (LAB) có khả năng ảnh hưởng đến hệ miễn dịch ở bệnh nhân CFS bằng cách hỗ trợ miễn dịch tế bào T hỗ trợ 1 và có thể làm giảm dị ứng. Ngoài ra LAB là chất chống oxy hóa mạnh, có thể cải thiện tình trạng EFA, có thể tăng cường hấp thu các vi chất dinh dưỡng bằng cách bảo vệ hàng rào biểu mô ruột và đã được sử dụng để điều trị SIBO. Chúng tôi cho rằng LAB có thể có vai trò điều trị trong điều trị CFS.

Simultaneous consideration of the influence of the different types of carbohydrates and fats in human diets on mortality rates (especially the diseases of aging), and the probable retardation of such diseases by caloric restriction (CR) leads to the hypothesis that restriction of foods with a high glycemic index and saturated or hydrogenated fats would avoid or delay many diseases of aging and might result in life extension. Many of the health benefits of CR might thereby be available to humans without the side effects or unacceptability of semi-starvation diets.

Việc xem xét đồng thời ảnh hưởng của các loại carbohydrat và chất béo khác nhau trong chế độ ăn uống của con người đối với tỷ lệ tử vong (đặc biệt là các bệnh lão hóa) và khả năng làm chậm các bệnh như vậy bằng cách hạn chế calo (CR) dẫn đến giả thuyết rằng việc hạn chế thực phẩm có chỉ số đường huyết cao và chất béo bão hòa hoặc hydro hóa sẽ tránh hoặc trì hoãn nhiều bệnh lão hóa và có thể kéo dài tuổi thọ. Do đó, nhiều lợi ích sức khỏe của CR có thể có sẵn cho con người mà không có tác dụng phụ hoặc

The inability of herpes simplex virus (HSV) to spread throughout an infected host suggests that the host's immune defense against extracellular HSV is exceptional. Given the basic similarities between HSV and HIV it is reasonable to conclude that the extracellular defense against HIV is similarly potent. HIV hides from this extracellular defense. Because initial hiding place saturation is low, little HIV escapes and it is quickly annihilated. Later, as hiding place saturation increases, the numbers of released HIV increases and the immune system is ultimately overwhelmed. The fact that some perinatally infected infants clear the virus suggests that hiding place saturation is reversible. A critical hiding place re-supplies and increases saturation of other hiding places. The success of bone marrow transplants suggests that bone marrow is a critical hiding place of HIV. The sustained purge of the vulnerable critical hiding place results in a collapse of latency. Steps should be taken to: (1) determine precisely the location of the vulnerable critical hiding place; and (2) determine how to purge this class of cells, as it is purged by infants that clear the virus.

Sự bất khả lây lan của virus herpes đơn dạng (HSV) cho thấy khả năng miễn dịch của vật chủ chống lại HSV ngoại bào là rất đặc biệt. Dựa trên những điểm tương đồng cơ bản giữa HSV và HIV, có thể kết luận khả năng miễn dịch ngoại bào chống lại HIV cũng mạnh mẽ không kém. HIV trốn tránh sự bảo vệ ngoại bào này. Do độ bão hòa nơi ẩn náu ban đầu thấp, HIV ít khi thoát ra ngoài và nhanh chóng bị tiêu diệt. Sau đó, khi độ bão hòa nơi ẩn náu tăng lên, số lượng HIV được giải phóng tăng lên và hệ miễn dịch bị áp đảo. Việc một số trẻ sơ sinh bị nhiễm gần như sạch mầm bệnh cho thấy có thể đảo ngược độ bão hòa nơi ẩn náu. Một nơi ẩn náu quan trọng sẽ được tiếp tế và tăng độ bão hòa ở những nơi ẩn náu khác. Sự thành công của cấy ghép tủy xương cho thấy tủy xương là nơi ẩn náu quan trọng của HIV. Việc duy trì sự thanh lọc nơi ẩn náu quan trọng dễ bị tổn thương sẽ làm giảm độ trễ. Các bước cần thực hiện gồm: ( 1) xác định chính xác vị trí của nơi ẩn náu quan trọng dễ bị tổn thương; và (2) xác định cách thanh lọc lớp tế bào này, giống như cách trẻ sơ sinh thanh lọc virus.

Hypothesis of regulation of proteosynthetic activity of chondrocytes is suggested. A deformation of the cartilage caused by contact hip joint stress and consequent deformation of the chondrocytes are considered as main factors that could influence the metabolism of the cartilage.

Giả thuyết về điều hòa hoạt động tổng hợp protein của tế bào sụn được đề xuất. Biến dạng sụn gây ra bởi sự căng thẳng khớp hông tiếp xúc và hậu quả là biến dạng của tế bào sụn được coi là yếu tố chính có thể ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất của sụn.

Honey bee foragers transfer their nectar loads to receiver bees within the nest. Surprisingly, they often transfer to more than one receiver (published values range from 1.9 to 2.7). Several adaptive hypotheses have been proposed to explain why multiple transfer occurs. One hypothesis, information improvement, states that multiple transfer arises as an adaptive forager-driven process. Foragers use the delay in finding a receiver to assess the relative work capacities of foragers and receivers, performing recruitment dances when appropriate. Multiple transferring improves their delay information. We used a stochastic simulation model to investigate the non-adaptive partial loads hypothesis. We determined the extent to which partial crop loads and receiver filling and emptying rules (i.e. how much nectar to accept before leaving the transfer area) can cause multiple transfer. As many as 1.9 nectar transfers per returning forager were generated within biologically realistic parameter space. We suggest that much multiple transfer arises as a non-adaptive consequence of partitioning nectar foraging between foragers and receivers, but that this will also result in foragers having better information about the relative work capacities of foragers and receivers as a useful consequence. We suggest that the number of transfers caused by partial loads could also be increased by an adaptive forager-driven effort to improve their information concerning the balance of foragers and receivers and we outline a framework wherein the information improvement hypothesis can be directly tested.

Những con ong mật tìm kiếm chuyển mật hoa của chúng sang những con ong nhận mật trong tổ. Đáng ngạc nhiên là chúng thường chuyển sang nhiều hơn một con ong nhận mật (các giá trị được công bố nằm trong khoảng từ 1,9 đến 2,7).

Affinity maturation of humoral responses to T-cell-dependent antigens occurs in germinal centers (GC). In GCs antigen-specific B cells undergo rounds of somatic mutations that alter their affinity. High-affinity mutants take over GCs very soon after they appear; the replacement rate is as high as 4 per day (Radmacher et al., Immunol. Cell Biol. 76 (1998) 373). To gain more insight into this selection process, we present a spatial model of GC reactions, where B cells compete for survival signals from follicular dendritic cells (FDC). Assuming that high-affinity B cells have increased cellular adhesion to FDCs, we obtain an affinity-based sorting of B cells on the FDC. This sorting imposes a very strong selection and therefore results in a winner-takes-all behavior. By comparing our sorting model with "affinity-proportional selection models", we show that this winner-takes-all selection is in fact required to account for the fast rates at which high affinity mutants take over GCs. Another important feature of in vivo GC reactions is that they are non-mixed, i.e. GCs contain either no high-affinity cells at all or they are dominated by high-affinity cells. We here show that this all-or-none behavior can be obtained if B cells are sorted based on their affinity on the FDC surface. Affinity-proportional selection models, in contrast, always produce mixed GCs.

Sự trưởng thành ái lực (Attention-progent) của các phản ứng dịch thể đối với các kháng nguyên phụ thuộc tế bào T xảy ra ở trung tâm mầm bệnh (GC).

A sensitivity analysis of general stoichiometric networks is considered. The results are presented as a generalization of Metabolic Control Analysis, which has been concerned primarily with system sensitivities at steady state. An expression for time-varying sensitivity coefficients is given and the Summation and Connectivity Theorems are generalized. The results are compared to previous treatments. The analysis is accompanied by a discussion of the computation of the sensitivity coefficients and an application to a model of phototransduction.

Nghiên cứu phân tích độ nhạy của các mạng lưới cân bằng hóa học tổng quát. Kết quả được trình bày dưới dạng tổng quát hóa của phân tích kiểm soát trao đổi chất, trong đó quan tâm chủ yếu đến độ nhạy của hệ thống ở trạng thái ổn định. Các hệ số độ nhạy biến đổi theo thời gian được biểu thị và các định lý triệu hồi và kết nối được khái quát hóa. Kết quả được so sánh với các phương pháp điều trị trước đây. Phân tích được tiến hành kèm theo thảo luận về tính toán các hệ số độ nhạy và ứng dụng cho mô hình dẫn truyền quang.

Current models of pattern formation in Hydra propose head-and foot-specific morphogens to control the development of the body ends and along the body length axis. In addition, these morphogens are proposed to control a cellular parameter (positional value, source density) which changes gradually along the axis. This gradient determines the tissue polarity and the regional capacity to form a head and a foot, respectively, in transplantation experiments. The current models are very successful in explaining regeneration and transplantation experiments. However, some results obtained render problems, in particular budding, the asexual way of reproduction is not understood. Here an alternative model is presented to overcome these problems. A primary system of interactions controls the positional values. At certain positional values secondary systems become active which initiate the local formation of e.g. mouth, tentacles, and basal disc. (i) A system of autocatalysis and lateral inhibition is suggested to exist as proposed by Gierer and Meinhardt (Kybernetik 12 (1972) 30). (ii) The activator is neither a head nor a foot activator but rather causes an increase of the positional value. (iii) On the other hand, a generation of the activator leads to its loss from cells and therewith to a (local) decrease of the positional value. (iv) An inhibitor is proposed to exist which antagonizes an increase of the positional value. External conditions like the gradient of positional values in the surroundings and interactions with other sites of morphogen production decide whether at a certain site of activator generation the positional value will increase (head formation), decrease (foot formation) or increase in the centre and decrease in the periphery thereby forming concentric rings (bud formation). Computer-simulation experiments show basic features of budding, regeneration and transplantation.

Các mô hình hiện nay về sự hình thành mô hình ở Hydra đề xuất các mầm bệnh đặc trưng cho đầu và chân để kiểm soát sự phát triển của các đầu và dọc theo trục chiều dài cơ thể. Ngoài ra, các mầm bệnh này được đề xuất để kiểm soát một thông số tế bào (giá trị vị trí, mật độ nguồn) thay đổi dần dọc theo trục. Độ dốc này quyết định sự phân cực của mô và khả năng tạo thành đầu và chân tương ứng trong các thí nghiệm cấy ghép. Các mô hình hiện nay rất thành công trong việc giải thích các thí nghiệm tái sinh và cấy ghép. Tuy nhiên, một số kết quả thu được đã làm nảy sinh vấn đề, đặc biệt là hiện tượng nảy chồi, cách sinh sản vô tính vẫn chưa được hiểu rõ. Ở đây, một mô hình thay thế được trình bày để khắc phục những vấn đề này. Một hệ thống tương tác sơ cấp kiểm soát các giá trị vị trí. Tại một số giá trị vị trí nhất định, các hệ thống thứ cấp trở nên chủ động, bắt đầu hình thành cục bộ, ví dụ miệng, xúc tu và đĩa đệm. (i) Một hệ thống tự xúc tác và ức chế bên được đề xuất tồn tại như Gierer và Meinhardt đề xuất (Kybernetik 12 (1972) 30). (ii) Chất hoạt hóa không phải là đầu cũng không phải là chân mà gây tăng giá trị vị trí. (iii) Mặt khác, một sự sinh ra chất hoạt hóa dẫn đến sự mất mát của nó từ tế bào và do đó làm giảm (địa phương) giá trị vị trí. (iv) Một chất ức chế được đề xuất tồn tại đối kháng với sự tăng giá trị vị trí. Các điều kiện bên ngoài như độ dốc của các giá trị vị trí trong môi trường xung quanh và tương tác với các vị trí sản sinh hình thái khác quyết định liệu tại một vị trí của sự sinh ra chất hoạt hóa nào đó thì giá trị vị trí sẽ tăng (sự hình thành đầu), giảm (sự hình thành chân) hoặc tăng ở trung tâm và giảm ở ngoại vi, do đó hình thành các vòng đồng tâm (hình thành chồi ). Các thí nghiệm mô phỏng trên máy tính cho thấy các đặc điểm cơ bản của sự nảy chồi, tái sinh và cấy ghép.

Fratricide between CD8(+) T lymphocytes is known to occur in HTLV-I and possibly HSV-1 and HIV-1 infection. However it is not known what effect, if any, T-cell fratricide has on the course of infection. Here we present simple mathematical techniques to investigate T-cell fratricide with particular reference to HTLV-I infection. Using a general model we predict the qualitative and quantitative effect of fratricide on HTLV-I equilibrium proviral load. We also investigate the effect of fratricide on the probability of viral clearance. We show that, surprisingly, fratricide can lead either to an increase or a decrease in equilibrium proviral load. We derive the conditions necessary for fratricide to cause a decrease in load and deduce that, for the five HTLV-I-positive patients considered here, fratricide has probably caused an increase in equilibrium load. We also estimate the percentage increase in load that is attributable to fratricide and determine the parameters that should be measured in order to improve this estimate. Finally, we show that fratricide reduces the probability of viral clearance. Mathematical modelling of HTLV-I infection, as is often the case in biology, is severely hampered by a lack of experimental data. Consequently it is difficult to know what functional form a model should take. The behaviour of complex nonlinear systems is highly model-dependent. Predictions based on theoretical models are therefore sensitive to the choice of model; this is a very severe problem that undermines and limits the success of the application of mathematics to immunology. In this paper we reduce the model dependency of the results in two ways-by considering (analytically) a general model with a minimal number of assumptions and, where this is not possible, by checking (numerically) that a wide range of models yield the same results. We therefore begin to develop two practical methods for dealing with the problem of robustness in mathematical models of the immune system.

Fratricide giữa tế bào lympho T CD8 (+) được biết là xảy ra ở HTLV-I và có thể xảy ra ở HSV-1 và HIV-1. Tuy nhiên, người ta không biết fratricide tế bào T có tác động gì, nếu có, lên quá trình lây nhiễm. Ở đây chúng tôi trình bày các kỹ thuật toán học đơn giản để điều tra fratricide tế bào T liên quan đặc biệt đến nhiễm HTLV-I. Sử dụng một mô hình tổng quát, chúng tôi dự đoán tác động định tính và định lượng của fratricide lên tải lượng provirus cân bằng HTLV-I. Chúng tôi cũng điều tra tác động của fratricide lên xác suất thanh thải của virus. Thật đáng ngạc nhiên, chúng tôi chứng minh rằng fratricide có thể dẫn đến tăng hoặc giảm tải lượng provirus cân bằng. Chúng tôi rút ra các điều kiện cần thiết để fratricide làm giảm tải lượng và suy ra rằng, đối với năm bệnh nhân dương tính với HTLV-I được xem xét ở đây, fratricide có thể đã làm tăng tải lượng cân bằng. Chúng tôi cũng ước tính tỷ lệ phần trăm tăng tải do fratricide và xác định các thông số cần được đo lường để cải thiện ước tính này. Cuối cùng, chúng tôi chứng minh rằng fratricide làm giảm xác suất thanh thải virus. Hành vi của các hệ thống phi tuyến phức tạp phụ thuộc rất nhiều vào mô hình. Do đó, các dự đoán dựa trên mô hình lý thuyết rất nhạy cảm với sự lựa chọn mô hình; đây là một vấn đề rất nghiêm trọng làm suy yếu và hạn chế sự thành công của việc áp dụng toán học vào miễn dịch học. Trong bài báo này, chúng tôi giảm sự phụ thuộc của mô hình vào kết quả theo hai cách-bằng cách xem xét (theo phương pháp phân tích) một mô hình tổng quát với một số giả định tối thiểu, và nếu điều này là không thể, bằng cách kiểm tra (bằng số) rằng một loạt các mô hình có thể cho cùng một kết quả. Do đó, chúng tôi bắt đầu phát triển hai phương pháp thực tiễn để giải quyết vấn đề về sự mạnh mẽ trong các mô hình toán học của hệ miễn dịch.

Sex determination in many animals has an environmental component, particularly through temperature. In this article, it is argued that some evidence may by seen for this in humans, and it is proposed that the influence of temperature on sex determination may be a reason for the placing of testicles outside the body cavity in most male mammals.

Xác định giới tính ở nhiều loài động vật có một thành phần môi trường, đặc biệt là thông qua nhiệt độ. Trong bài viết này, người ta lập luận rằng một số bằng chứng có thể thấy ở người, và đề xuất rằng ảnh hưởng của nhiệt độ lên việc xác định giới tính có thể là một lý do cho việc đặt tinh hoàn ra ngoài khoang cơ thể ở hầu hết các động vật có vú đực.

It is a well-established fact that encounter rates between different species of planktonic microorganism, either swimming, or passively advected by the flow, are enhanced in the presence of turbulence. However, due to the complexity of the various calculations involved, current encounter rate theories are based on a number of simplifying approximations, which do not reflect reality. In particular, a typical planktonic predator is usually assumed to have perfect 'all round vision', i.e. it can perceive a prey particle at any relative orientation, provided it lies within some given contact radius R. Unfortunately, there is a wide body of experimental evidence that this is not the case. In this study the encounter problem for a predator with a limited field of sensory perception, swimming in a turbulent flow, is examined from first principles and a number of new modelling ideas proposed. A wide range of kinematic simulations are also undertaken to test these predictions. Particular attention is paid to the swimming strategy such a predator might undertake to enhance its encounter rate. It turns out that the predicted optimum swimming strategies differ radically from the results of previous work. Empirical evidence is also presented which appears to support these new findings.

Người ta đã chứng minh được một thực tế là tốc độ gặp nhau giữa các loài vi sinh vật phù du khác nhau, hoặc bơi, hoặc được dòng chảy vỗ về một cách thụ động, đều được tăng cường khi có dòng chảy rối. Tuy nhiên, do tính phức tạp của những tính toán khác nhau có liên quan, các lí thuyết về tốc độ gặp nhau hiện nay đều dựa trên một số phép gần đúng đơn giản hoá, những phép gần đúng này không phản ánh thực tế. Đặc biệt, một loài săn mồi phù du điển hình thường được giả định là có " tầm nhìn toàn cảnh " hoàn hảo, tức là nó có thể nhận biết một hạt mồi ở bất cứ hướng tương đối nào, với điều kiện là nó nằm trong một bán kính tiếp xúc nào đó R đã cho. Thật không may, có rất nhiều bằng chứng thực nghiệm cho thấy điều đó không đúng. Trong nghiên cứu này, vấn đề gặp nhau đối với một loài săn mồi có một lĩnh vực nhận thức bằng giác quan hạn chế, vốn đang bơi trong dòng chảy rối, đã được khảo sát từ những nguyên lý đầu tiên và một số ý tưởng mô hình hóa mới được đề xuất. Người ta cũng tiến hành một loạt các mô phỏng động học để kiểm tra những dự đoán này. Đặc biệt chú ý đến chiến lược bơi mà một loài săn mồi có thể thực hiện để tăng cường tốc độ gặp nhau. Hóa ra là, các chiến lược bơi tối ưu được dự đoán lại khác hoàn toàn với kết quả của công trình trước đó. Bằng chứng thực nghiệm cũng được trình bày tỏ ra là hỗ trợ cho những phát hiện mới này.

A mathematical model of the stretch reflex for the cat soleus muscle is presented. The time-delay differential equations of the model are solved using the fourth-order Runge-Kutta algorithm, introducing a Gaussian-noise term to simulate the environmental noise. The muscle response dynamics are then studied under various levels of average muscle activation. Finally, the feasibility of explaining the so-called physiological tremor from the properties of the stretch reflex mechanisms is discussed by comparing our results with reported experimental evidence.

Một mô hình toán học về phản xạ giãn cơ dép được trình bày. Các phương trình vi phân thời gian trễ của mô hình được giải bằng thuật toán Runge-Kutta bậc 4, đưa ra một thuật ngữ nhiễu Gauss để mô phỏng nhiễu môi trường. Động lực của phản xạ cơ sau đó được nghiên cứu dưới nhiều mức độ kích hoạt cơ trung bình khác nhau. Cuối cùng, tính khả thi của việc giải thích cái gọi là run sinh lý từ các đặc tính của cơ chế phản xạ giãn được thảo luận bằng cách so sánh kết quả của chúng tôi với bằng chứng thực nghiệm đã được báo cáo

A mechanical model for the determination of maximum speed in terrestrial tetrapods, designed for application to extinct species, is proposed. Only external bone measures and average body mass estimations are used as input data, and the hypothesis is made that leg bones are strong enough to endure the stress of running at maximum speed at a certain universal safety factor. The model is applied to a broad sample of living mammalian species to test its predictive power, and it is found to provide very good estimates of maximum running speed.

Mô hình cơ học xác định vận tốc tối đa ở động vật bốn chân trên cạn, được thiết kế để ứng dụng cho các loài đã tuyệt chủng, đã được đề xuất. Chỉ có các phép đo xương bên ngoài và ước tính khối lượng cơ thể trung bình mới được sử dụng làm dữ liệu đầu vào, và giả thuyết cho rằng xương chân đủ mạnh để chịu được áp lực khi chạy với vận tốc tối đa ở một yếu tố an toàn phổ quát nhất định. Mô hình này được áp dụng cho một mẫu rộng các loài động vật có vú sống để kiểm tra khả năng dự đoán của nó và nó đã cung

The historical existence of the RNA world, in which early life used RNA for both genetic information and catalytic ability, is widely accepted. However, there has been little discussion of whether protein synthesis arose before DNA or what preceded the RNA world (i.e. the pre-RNA world). We outline arguments of what route life may have taken out of the RNA world: whether DNA or protein followed. Metabolic arguments favor the possibility that RNA genomes preceded the use of DNA as the informational macromolecule. However, the opposite can also be argued based on the enhanced stability, reactivity, and solubility of 2-deoxyribose as compared to ribose. The possibility that DNA may have come before RNA is discussed, although it is a less parsimonious explanation than DNA following RNA.

Lịch sử tồn tại của thế giới RNA, trong đó sự sống sơ khai sử dụng RNA cho cả thông tin di truyền và khả năng xúc tác, được chấp nhận rộng rãi. Tuy nhiên, có rất ít tranh luận về việc liệu quá trình tổng hợp protein có xuất hiện trước khi có DNA hay trước khi có thế giới RNA (tức là trước khi có RNA ). Chúng tôi phác thảo những lập luận về con đường mà sự sống có thể đã đi ra khỏi thế giới RNA: liệu DNA hay protein đã đi theo. Các lập luận về

Combretastatin A-4 disodiumphosphate (CA4P), a prodrug formulation of the natural product combretastatin A-4 (CA4), is currently in clinical investigation for the treatment of cancer. In vivo, CA4P is rapidly enzymatically converted to CA4, a potent inhibitor of tubulin polymerization (IC(50)=1-2 microM), and rapidly causes bloodflow shutdown in tumor tissues. A variety of alkyl and aryl di- and triesters of CA4P have been synthesized and evaluated as potential CA4 prodrugs and/or stable CA4P analogues.

Combretastatin A-4 disodiumphosphate (CA4P) là một tiền chất của sản phẩm tự nhiên combretastatin A-4 (CA4) hiện đang được nghiên cứu lâm sàng để điều trị ung thư. In vivo, CA4P được chuyển hóa nhanh chóng thành CA4, một chất ức chế mạnh sự trùng hợp tubulin (IC (50) = 1-2 microM) và nhanh chóng làm tắt dòng máu trong các mô khối u. Một loạt các alkyl và aryl di-và triesters của CA

8-chloro-2'-deoxyadenosine (8-Cl-dAdo) was incorporated into synthetic DNA oligonucleotides to determine its effects on DNA synthesis by the 3'-5' exonuclease-free Klenow fragment of Escherichia coli DNA Polymerase I (KF-). Single nucleotide insertion experiments were used to determine the coding potential of 8-Cl-dAdo in a DNA template. KF- inserted TTP opposite 8-Cl-dAdo in the template, but with decreased efficiency relative to natural deoxyadenosine. Running-start primer extensions with KF- resulted in polymerase pausing at 8-Cl-dAdo template sites during DNA synthesis. The 2'-deoxyribonucleoside triphosphate analogue, 8-Cl-dATP, was incorporated opposite thymidine (T) approximately two-fold less efficiently than dATP.

8-chloro-2 '-deoxyadenosine (8-Cl-dAdo) được kết hợp với các oligonucleotide tổng hợp DNA để xác định ảnh hưởng của nó lên quá trình tổng hợp DNA bằng đoạn Klenow không có exonuclease 3'-5 'của DNA Polymerase I Escherichia coli (KF-). Các thí nghiệm chèn nucleotide đơn được sử dụng để xác định tiềm năng mã hóa của 8-Cl-dAdo trên mẫu DNA. TT

A series of phosphate ester based small molecules designed to bind tightly to serum albumin were applied to the amino terminus of an anticoagulant peptide in an effort to increase its protein binding in vivo. The tagged peptides exhibited high affinity for both rabbit and human serum albumin when passed through liquid chromatographic columns with serum albumins incorporated into the stationary phase. The peptides were then administered intravenously to rabbits and found to have a greater than 50-fold increase in plasma half life. The highest affinity peptides showed a reduction in bioactivity consistent with their sequestration away from their protein target in the presence of 0.1% rabbit serum albumin.

Một loạt các peptide nhỏ có nguồn gốc từ este phosphate được thiết kế để liên kết chặt chẽ với albumin huyết thanh được áp dụng cho đầu amino của một peptide chống đông máu nhằm tăng cường liên kết protein của nó trong cơ thể. Các peptide được đánh dấu thể hiện ái lực cao với cả albumin huyết thanh thỏ và người khi được truyền qua các cột sắc ký lỏng với albumin huyết thanh kết hợp vào pha tĩnh. Sau đó, các peptide được tiêm tĩnh mạch cho thỏ và được phát hiện có thời gian bán hủy trong huyết tương tăng hơn 50 lần. Các peptide

We report the synthesis and biological activity of a new series of small molecule agonists of the human Peroxisome Proliferator-Activated Receptor delta (PPARdelta). Several hits were identified from our original libraries containing lipophilic carboxylic acids. Optimization of these hits by structure-guided design led to 7k (GW501516) and 7l (GW0742), which shows an EC(50) of 1.1 nM against PPARdelta with 1000-fold selectivity over the other human subtypes.

Chúng tôi công bố quá trình tổng hợp và hoạt tính sinh học của một loạt các chất chủ vận phân tử nhỏ thuộc nhóm Peroxisome Proliferator-Activated Receptor delta (PPARdelta) ở người. Một số chất trúng đích đã được xác định từ các thư viện ban đầu của chúng tôi chứa các axit cacboxylic lipophilic. Tối ưu hóa các chất trúng đích này bằng thiết kế dưới hướng dẫn cấu trúc đã dẫn đến 7k (GW501516) và 7l (GW0742) cho thấy E

A novel metal chelator comprising a 4-(naphthalen-1-yl)pyridine and 2-aminoethanethiol was synthesized. This showed inhibitory activity against human protein farnesyltransferase with IC(50) 1.9 microM, induced morphological change in K-ras-NRK cells at 0.5 microg/mL and showed growth inhibition of K-ras-NRK cells with IC(50) 0.32 microg/mL.

Một chất tạo phức kim loại mới bao gồm 4-(naphthalen-1-yl) pyridin và 2-aminoethanethiol được tổng hợp cho thấy có hoạt tính ức chế protein farnesyltransferase ở người với IC (50) 1,9 microM, gây biến đổi hình thái tế bào K-ras-NRK ở mức 0,5 microg/mL và ức chế tăng trưởng tế bào K-ras-NRK với IC (50) 0,32 microg/mL.

To develop an orally active, long-acting nitrate that does not induce tolerance, nitroxyalkyl compounds were prepared and their activities evaluated by the use of carotid collaterals in anesthetized dogs. A compound having a favorable pharmacological profile, that is, long-lasting collateral vasodilatation and little hypotension, and lack of nitrate tolerance, was chosen for further evaluation.

Để phát triển hợp chất nitrat hoạt động lâu dài không gây dung nạp bằng đường uống, các hợp chất nitroxyalkyl được điều chế và hoạt tính của chúng được đánh giá bằng cách sử dụng chất bám dính động mạch cảnh trên chó gây mê. Hợp chất có tác dụng dược lý thuận lợi là giãn mạch lâu dài, hạ huyết áp ít và thiếu dung nạp nitrat được lựa chọn để đánh giá thêm.

3-trifluoromethylphenyldiazirine based oleic acids derivatives are synthesized to elucidate the functions of specific activation of protein kinase C (PKC) with oleic acid. The synthetic route is based on the alkylation of phenolic derivative with oleic acid equivalent and the post-functionalization of the compound to achieve radiolabeling. Several compounds have biological activity for PKC with similar efficacy with that of oleic acid. The results indicated that the diaizinyl oleic acid derivatives should be useful to study the specific functions of oleic acid for PKC.

Các dẫn xuất acid oleic 3-trifluoromethylphenyldiazirine được tổng hợp để làm sáng tỏ chức năng hoạt hóa đặc hiệu protein kinase C (PKC) với acid oleic. Phương pháp tổng hợp dựa trên sự kiềm hóa dẫn xuất phenolic với acid oleic tương đương và hậu chức năng của hợp chất để đạt được nhãn phóng xạ. Một số hợp chất có hoạt tính sinh học đối với PKC với hiệu quả tương tự với acid oleic. Kết quả chỉ ra rằng các dẫn xuất acid diaizinyl oleic rất hữu ích trong việc

Based on the structure of compound 3, two series of spirocyclopiperazinium derivatives 7a-n and 10a-h were synthesized and evaluated for their in vivo analgesic and sedative activities. Compounds 7f and 10c were discovered to exhibit excellent analgesic activity. Structure-activity relationships revealed that anion of the quaternary salt affected the analgesic and sedative activity significantly; the allyl group is a most effective group among the compounds 7a-n; the electron-released substitute on the aromatic ring is favorable to increase the analgesic activity.

Dựa trên cấu trúc của hợp chất 3, hai nhóm dẫn xuất spiroxicopiperazinium 7a-n và 10a-h được tổng hợp và đánh giá hoạt tính giảm đau và an thần in vivo. Các hợp chất 7f và 10c được phát hiện có hoạt tính giảm đau tuyệt vời. Mối liên quan hoạt tính cấu trúc cho thấy anion muối bậc bốn ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính giảm đau và an thần; nhóm allyl là nhóm hiệu quả nhất trong số các hợp chất 7a-n; chất thay thế phóng thích electron trên vòng thơm thuận lợi làm tăng

We have demonstrated that the p-trifluoromethylphenylpropionylamino residue at the 2-position of the core structure leads to an active benzophenone-type anti-malarial agent. The attempt to improve water solubility by introduction of an amino group into the alpha-position of the arylpropionyl residue resulted in decreased activity.

Dư lượng p-trifluoromethylphenylpropionylamino ở vị trí 2 của cấu trúc lõi dẫn đến hoạt tính của benzophenone trong điều trị sốt rét. Việc cố gắng tăng độ hòa tan trong nước bằng cách đưa nhóm amino vào vị trí alpha của dư lượng arylpropionyl đã làm giảm hoạt tính của nhóm amino này.

The evaluation of structure-activity relationships associated with the modification of the R115777 quinolinone ring moiety displaying potent in vitro inhibiting activity is described.

Đánh giá mối quan hệ hoạt động cấu trúc liên quan đến việc sửa đổi nưa vòng R115777 có hoạt tính ức chế in vitro mạnh được mô tả.

A series of acyclic phenethylthiocarbamate derivatives have been synthesized, and their antagonist effect against vanilloid receptor tested. Chain branching led to a significant change in antagonist activity of the parent molecule. Ethyl-branched 1e showed a 6.3 microM of IC(50) value in 45Ca(2+)-influx assay.

Một loạt dẫn xuất phenethylthiocarbamate acyclic đã được tổng hợp và thử nghiệm tác dụng đối kháng với thụ thể vanilloid. Sự phân nhánh chuỗi dẫn đến sự thay đổi đáng kể hoạt tính đối kháng của phân tử mẹ. Ethyl phân nhánh 1e cho giá trị 6,3 microM IC (50) trong xét nghiệm 45Ca (2+) - trào ngược.

Aromatase (P450 arom) is a target of pharmacological interest for the treatment of breast cancer. New series of 7-(alpha-azolylbenzyl)-1H-indoles and indolines were synthesized as non-steroidal inhibitors of P450 arom. Selectivity was studied towards P450 17alpha enzyme. The most active compound, 1-ethyl-7-[(imidazol-1-yl)(4-chlorophenyl)methyl]-1H-indole 12c exhibited promising relative potency (rp) of 336 (rp of aminoglutethimide=1) and most of the described azoles were active and selective towards P450 arom.

Aromatase (P450 arom) là một mục tiêu dược lý được quan tâm trong điều trị ung thư vú. Các hợp chất 7-(alpha-azolylbenzyl) -1H-indoles và indolines mới được tổng hợp thành các chất ức chế không steroid của thơm P450. Tính chọn lọc được nghiên cứu đối với enzyme P450 17alpha. Hợp chất hoạt tính nhất, 1-ethyl-7-[(imidazol-1-yl) (4-chlorophenyl)methyl]-1H

Computer-based molecular design has been used to produce a series of new macrocyclic systems targeted against the bacterial cell wall biosynthetic enzyme MurD. Following their preparation, which involved a novel metathesis-based cyclisation as the key step, these systems were found to show good inhibition when assayed against the MurD enzyme.

Thiết kế phân tử trên máy tính đã được sử dụng để tạo ra một loạt các hệ thống macrocyclic mới nhằm chống lại enzyme tổng hợp thành tế bào vi khuẩn MurD. Sau khi chuẩn bị, trong đó có một chu kỳ mới dựa trên sự trao đổi là bước quan trọng, các hệ thống này đã cho thấy khả năng ức chế tốt khi thử nghiệm chống lại enzyme MurD.

The 1-azabicyclo[5.2.0]nonan-2-one lactam 1 adequately substituted on both cycles A and B as scaffolds mimics the conformationally constrained beta-turn of the tripeptide RGD signaling motif of fibronectin. Using an in vitro assay, we establish that trans diastereoisomer 1b dissociates a soluble fibronectin-integrin alpha(5)beta(1) complex at concentrations comparable to those of a linear RGDS peptide as a competitor.

1-azabicyclo (5.2.0) nonan-2-one lactam 1 được thay thế đầy đủ trong cả hai chu trình A và B như là giàn giáo mô phỏng vòng beta bị hạn chế về hình dạng của mô hình tín hiệu RGD tripeptide của fibronectin. Sử dụng phương pháp in vitro, chúng tôi xác định rằng trans diastereoisome 1b phân ly phức hợp fibronectin-integrin alpha (5) beta (1) hòa tan ở nồng độ tương đương với phức hợp peptide RG

The intracellular distribution of fluorescent-labeled polyamides was examined in live cells. We showed that BODIPY-labeled polyamides accumulate in acidic vesicles, mainly lysosomes, in the cytoplasm of HCT116 colon cancer cells and human rheumatoid synovial fibroblasts (RSF). Verapamil blocked vesicular accumulation and led to nuclear accumulation of the BODIPY-labeled polyamide in RSFs. We infer that the basic amine group commonly found at the end of synthetic polyamide chains is responsible for their accumulation in cytoplasmic vesicles in mammalian cells. Modifying the charge on a polyamide by replacing the BODIPY moiety with a fluorescein moiety on the amine tail allowed the polyamide to localize in the nucleus of the cell and bypass the cytoplasmic vesicles in HCT116 cells.

Phân bố nội bào của polyamide dán nhãn huỳnh quang được khảo sát trên tế bào sống. Chúng tôi cho thấy polyamide dán nhãn BODIPY tích tụ trong các túi acid, chủ yếu là lysosome, trong tế bào chất của tế bào ung thư đại tràng HCT116 và nguyên bào sợi hoạt dịch khớp ở người (RSF ). Verapamil ngăn chặn sự tích tụ túi và dẫn đến tích tụ nhân của polyamide dán nhãn BODIPY ở RSF. Chúng tôi suy ra nhóm amin cơ bản thường thấy ở cuối chuỗi polyamide

A pyridyl moiety was introduced into a previously developed series of farnesyltransferase inhibitors containing imidazole and cyanophenyl (such as 4), resulting in potent inhibitors with improved pharmacokinetics.

Một hợp chất pyridyl đã được đưa vào một loạt các chất ức chế farnesyltransferase đã được phát triển trước đó có chứa imidazole và cyanophenyl (như 4), dẫn đến các chất ức chế mạnh với dược động học được cải thiện.

3'R,4'R-Di-O-(-)-camphanoyl-2',2'-dimethyldihydropyrano[2,3-f]chromone (DCP) (2) was designed and synthesized on the basis of a structure-activity relationship study of 3'R,4'R-di-O-(-)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone DCK (1) and its analogues. DCP (2), a pyranochromone, and DCK (1), a pyranocoumarin, have different skeletons. Compound 2 showed potent in vitro inhibition of HIV-1 replication in H9 lymphocyte cells with an EC(50) of 6.78 x 10(-4) microM and TI of 14,500. These values are comparable with those for DCK (1) and better than those of AZT in the same assay.

3 'R, 4' R-Di-O-(-) -camphanoyl-2 ', 2' - dimethyldihydropyrano [2,3-f] chromon (DCP) ( 2) được thiết kế và tổng hợp trên cơ sở nghiên cứu mối quan hệ hoạt động cấu trúc của 3 'R, 4' R-di-O-(-) -camphanoyl-(+) - cis-khellactone DCK (1) và các chất tương tự. DCP (2) là

A novel series of pyrazolo[3,4-b]pyridines has been identified that are potent inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3).

Một loạt pyrazolo [3,4 - b] pyridin mới đã được xác định là chất ức chế mạnh glycogen synthase kinase-3 (GSK-3).

Introduction of a nitrogen atom into the 6-position of a series of pyrazolo[3,4-b]pyridines led to a dramatic improvement in the potency of GSK-3 inhibition. Rationalisation of the binding mode suggested participation of a putative structural water molecule, which was subsequently confirmed by X-ray crystallography.

Việc đưa một nguyên tử nitơ vào 6 vị trí của một loạt pyrazolo (3,4-b) pyridin đã dẫn đến sự cải thiện đáng kể về hiệu lực ức chế GSK-3. Hợp lý hóa chế độ liên kết đề xuất sự tham gia của một phân tử nước cấu trúc giả định, sau đó được xác nhận bằng tinh thể học tia X.

A new class of mu selective receptor antagonists has been developed using a combinatorial approach based on previously reported Dmt-Tic dipeptide ligands. Modified tetrahydroisoquinoline (Tiq) residues were reacted with different electrophiles in order to create novel molecules that would mimic the original dipeptide. A specific class of thioureas bearing basic pyrrolidine residues were shown to give good binding affinities. Further alkylation of the pyrrolidine ring with benzyl derivatives also proved to increase the mu binding affinity. In addition, it was demonstrated that mu binding was enhanced by the presence of polar groups around the benzyl ring having hydrogen-bonding character (donor/acceptor). This new class of ligands represents a novel scaffold in the development of opioid analogues.

Một nhóm thuốc đối kháng chọn lọc thụ thể mu mới đã được phát triển bằng phương pháp tổ hợp dựa trên các phối tử dipeptide Dmt-Tic đã được báo cáo trước đây. Dư lượng tetrahydroisoquinoline (Tiq) được cải tiến đã phản ứng với các electron khác nhau để tạo ra các phân tử mới có thể bắt chước dipeptide ban đầu. Một nhóm thioureas mang dư lượng pyrrolidine cơ bản đã được chứng minh là có mối liên kết tốt. Việc kiềm hóa vòng pyrrolidine với các dẫn xuất benzyl cũng được chứng

In our effort to develop novel molecules for the dopamine transporter, we converted our previously designed dopamine transporter specific 3,6-disubstituted piperidine template into corresponding pyran derivatives. cis-Pyran derivative 7b, like their piperidine counterparts, exhibited greater activity for the dopamine transporter compared to the trans-isomer. Further molecular modifications of the cis derivative led to the development of potent analogues which indicated successful bioisosteric replacement of the piperidine ring by a pyran moiety in these 3,6-disubstituted derivatives.

Trong nỗ lực phát triển các phân tử mới cho chất vận chuyển dopamine, chúng tôi đã chuyển mẫu piperidine 3,6 bị tách rời đã được thiết kế trước đó thành các dẫn xuất pyran tương ứng. Dẫn xuất cis-Pyran 7b, giống như các piperidine tương ứng của chúng, thể hiện hoạt tính cao hơn đối với chất vận chuyển dopamine so với chất trans-isomer. Những thay đổi về mặt phân tử của dẫn xuất cis đã dẫn đến sự phát triển các chất tương tự mạnh, cho thấy sự thay thế thành công vòng piperid

Analogues of the potent and moderately selective PP1/PP2A inhibitor tautomycin (TM) were prepared with modifications in the C1'-C7' anhydride moiety. While all retain varying degrees of activity within a 3000-fold range of potencies, they also show remarkable constancy in their IC(50) ratios, suggesting that the anhydride moiety is not critical in controlling the selectivity of inhibition.

Các chất tương tự của chất ức chế pP1/PP2A mạnh và chọn lọc vừa phải tautomycin (TM) đã được điều chế với sự sửa đổi trong hợp chất anhydrid C1 '-C7. Mặc dù tất cả đều giữ lại các mức độ hoạt động khác nhau trong phạm vi hiệu lực gấp 3000 lần, chúng cũng cho thấy sự không đổi đáng kể trong tỷ lệ IC (50) của chúng, cho thấy hợp chất anhydrid không quan trọng trong việc kiểm soát tính chọn lọc của ức chế.

A revised model of PP1-tautomycin (TM) complex suggests that this toxin does not bind in a conformation analogous to its structural cousin okadaic acid (OA), as has been assumed, but instead more resembles the mode of binding adopted by calyculin. This model rationalizes the unexpected potency of a truncated TM analogue lacking the bicyclic ketal common to TM and OA.

Một mô hình sửa đổi của phức hợp PP1-tautomycin (TM) cho thấy độc tố này không liên kết trong cấu trúc tương tự như axit okadaic (OA) như đã giả định, mà thay vào đó giống với chế độ liên kết được calyculin thông qua. Mô hình này hợp lý hóa tiềm năng không mong muốn của một chất tương tự TM cắt ngắn thiếu ketal hai vòng phổ biến đối với TM và OA.

The pedunculopontine tegmental nucleus (PPTg) interacts with anatomical systems thought to be involved in mediating sensitisation of the locomotor response to repeated d-amphetamine. The PPTg has direct and indirect connections with the nucleus accumbens and prefrontal cortex, and also influences midbrain dopamine activity through direct projections to substantia nigra and ventral tegmental area. In this experiment, the development of behavioural sensitisation to the locomotor stimulant effects of repeated d-amphetamine was examined in rats bearing excitotoxic lesions of the PPTg, and sham-lesioned controls. Rats were given repeated d-amphetamine (1.5 mg/kg i.p.) treatment in an on-off procedure, with saline and d-amphetamine given on alternate days, such that rats received a total of seven d-amphetamine and seven saline treatments. Locomotor responses were measured in photocell cages. On the first day of d-amphetamine treatment, there was no difference between excitotoxin and sham-lesioned rats. Development of sensitisation to the locomotor stimulant effects of d-amphetamine was delayed in PPTg-lesioned rats, relative to the sham-lesioned control rats. However, there was no difference between lesion and control groups in the locomotion seen on saline-treatment days. These data suggest that the PPTg is involved in the development of behavioural sensitisation to the locomotor stimulant effects of repeated d-amphetamine, and indicate that traditional striatal circuitry models of the mechanisms underlying sensitisation should be extended to include the PPTg.

Nhân tế bào cuống não (PPTg) tương tác với hệ thống giải phẫu được cho là có liên quan đến làm trung gian cho phản ứng vận động của d-amphetamine lặp lại. PPTg có mối liên hệ trực tiếp và gián tiếp với nhân accumbens và vỏ não trước trán, đồng thời ảnh hưởng đến hoạt động của dopamine trong não thông qua các dự báo trực tiếp đến vùng chất đen và vùng não thất. Trong thí nghiệm này, sự phát triển của cảm giác hành vi đối với tác dụng kích thích vận động của d-amphetamine lặp lại được khảo sát trên chuột mang tổn thương gây độc của PPTg và chuột đối chứng bị gây độc bằng nước muối sinh lý. Chuột được cho uống d-amphetamine lặp lại (1,5 mg/kg i. p.) theo phương pháp on-off, với nước muối sinh lý và d-amphetamine vào các ngày khác nhau, như vậy tổng cộng chuột được uống 7 d-amphetamine và 7 lần nước muối sinh lý. Phản ứng vận động được đo trong lồng quang tế bào. Vào ngày đầu tiên của điều trị bằng d-amphetamine, không có sự khác biệt giữa tác dụng kích thích vận động của d-amphetamine so với chuột đối chứng bị gây độc bằng nước muối sinh lý. Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa các nhóm tổn thương và nhóm đối chứng trong sự vận động được thấy vào những ngày điều trị bằng nước muối sinh lý. Những dữ liệu này cho thấy PPTg có liên quan đến sự phát triển của cảm giác hành vi đối với tác dụng kích thích vận động của d-amphetamine lặp lại, và chỉ ra rằng các mô hình mạch thể vân truyền thống của các cơ chế làm nền tảng cho sự nhạy cảm nên được mở rộng để bao gồm cả PPTg.

The suprachiasmatic nuclei (SCN) contain the master circadian pacemaker in mammals. Generation and maintenance of circadian oscillations involve clock genes which interact to form transcriptional/translational loops and constitute the molecular basis of the clock. There is some evidence that the SCN clock can integrate variations in day length, i.e. photoperiod. However, the effects of photoperiod on clock-gene expression remain largely unknown. We here report the expression pattern of Period (Per) 1, Per2, Per3, Cryptochrome (Cry) 1, Cry2, Bmal1 and Clock genes in the SCN of Syrian hamsters when kept under long (LP) and short (SP) photoperiods. Our data show that photoperiod differentially affects the expression of all clock genes studied. Among the components of the negative limb of the feedback loop, Per1, Per2, Per3, Cry2 but not Cry1 genes show a shortened duration of their peak expression under SP compared with LP. Moreover, mRNA expression of Per1, Per3 and Cry1 are phase advanced in SP compared with LP. Per3 shows an mRNA peak of higher amplitude under SP conditions whereas Per1 and Per2 peak amplitudes are unaffected by photoperiod changes. Bmal1 expression is phase advanced without a change of duration in SP compared with LP. Furthermore, the expression of Clock is rhythmic under SP whereas no rhythm is observed under LP. These results, which provide further evidence that the core clock mechanisms of the SCN integrate photoperiod, are discussed in the context of the existing molecular model.

Các nhân tế bào trên chéo (SCN) chứa các gen điều hòa nhịp tim chủ yếu ở động vật có vú. Việc tạo ra và duy trì các dao động hàng ngày liên quan đến các gen đồng hồ tương tác để tạo thành các vòng phiên mã/dịch mã và tạo thành cơ sở phân tử của đồng hồ. Có một số bằng chứng cho thấy đồng hồ SCN có thể tích hợp các biến thể về độ dài ngày, tức là chu kỳ quang. Tuy nhiên, ảnh hưởng của chu kỳ quang lên biểu hiện của gen đồng hồ vẫn chưa được biết rõ. Ở đây, chúng tôi báo cáo các kiểu biểu hiện của các gen Chu kỳ (Per) 1, Per2, Per3, Cryptochrome (Cry) 1, Cry2, Bmal1 và Clock trong SCN của chuột hamster Syria khi được giữ dưới chu kỳ quang dài (LP) và ngắn (SP ). Dữ liệu của chúng tôi cho thấy chu kỳ quang ảnh hưởng khác nhau đến biểu hiện của tất cả các gen đồng hồ được nghiên cứu. Trong số các thành phần của chi âm của vòng phản hồi, các gen Per1, Per2, Per3, Cry2 nhưng không phải Cry1 cho thấy thời gian biểu hiện đỉnh của chúng ngắn hơn dưới SP so với LP. Hơn nữa, biểu hiện mRNA của Per1, Per3 và Cry1 là giai đoạn tiến triển trong SP so với LP. Per3 cho thấy đỉnh mRNA có biên độ cao hơn trong điều kiện SP trong khi biên độ đỉnh Per1 và Per2 không bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi chu kỳ quang. Biểu hiện Bmal1 là giai đoạn tiến triển mà không thay đổi thời gian trong SP so với LP. Hơn nữa, biểu hiện của Clock là nhịp điệu trong SP trong khi không có nhịp điệu nào được quan sát thấy dưới LP. Những kết quả này cung cấp thêm bằng chứng cho thấy cơ chế đồng hồ lõi của SCN tích hợp chu kỳ quang sẽ được thảo luận trong bối cảnh mô hình phân tử hiện có.

The possible neuroprotective effect of physical exercise was investigated in rats after middle cerebral artery occlusion (MCAO), a focal stroke model. It was found that physical exercise in the form of a 12-week treadmill running programme reduced the volume of infarction caused by MCAO. At the molecular level, reverse transcription polymerase chain reaction revealed that the runner had increased gene expression for nerve growth factor (NGF) over the nonrunner with or without MCAO. Expression of the NGF receptors, p75, was increased only in the absence of MCAO. In addition, runners showed a significantly higher number of cholinergic neurons, which constitutively expressed p75, in the horizontal diagonal band of Broca. The present findings suggest that neuroprotection after physical exercise may be a result of an increase in an endogenous neurotrophic factor nerve growth factor and the proliferation of its receptive cholinergic neurons.

Tác dụng bảo vệ thần kinh của tập thể dục thể thao được nghiên cứu trên chuột sau khi tắc động mạch não giữa (MCAO) là một mô hình đột quỵ khu trú. Tập thể dục thể thao dưới dạng chương trình chạy bộ trên máy chạy bộ 12 tuần làm giảm thể tích nhồi máu não do MCAO gây ra. Ở cấp độ phân tử, phản ứng tổng hợp chuỗi sao chép ngược cho thấy người chạy đã tăng biểu hiện gen cho yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) so với người không có hoặc không có MCAO. Biểu hiện của thụ thể

The genetically epileptic mouse strain (El) is used as a model for human temporal lobe epilepsy. To address the question of whether altered function of the neuronal GABA transporter GAT1 is involved in the pathology of epilepsy of El mice, we expressed in Xenopus oocytes cloned GAT1 of mouse brain by injection of complementary ribonucleic acid (cRNA) and co-injected messenger ribonucleic acid (mRNA) isolated from the hippocampus of non-epileptic control mother strain (ddY) mice and from El mice. GABA transporter activity was investigated by measurements of [(3)H]-GABA uptake as well as by steady-state and transient current measurements under voltage clamp.Co-injection of hippocampal mRNA into oocytes reduced GAT1-mediated transport. This effect was more pronounced for mRNA from ddY mice than for that from El mice that never experienced seizures, El(-), and being absent for mRNA from El mice that have had high seizure experience, El(+). The pronounced inhibition of GABA transport after injection of mRNA from the ddY strain results from reduced expression of functional GAT1, but to about one third also from a reduced GABA translocation rate. The reduced translocation can be attributed to a reduced forward rate of a step associated with extracellular Na(+) binding. If the results can be applied to the mouse brain, we may hypothesise that in ddY mice some GAT down-regulating factor translated from hippocampal mRNA may be involved to keep GAT1 activity low, and hence GABA concentration in synaptic cleft high. In El(-) mice such regulatory mechanism may be reduced or counteracted by another unknown factor present in El(-) brain. The repeated seizure experience in El(+) mice enhances this compensatory effect.

Chủng chuột động kinh di truyền (El) được sử dụng làm mô hình cho bệnh động kinh thuỳ thái dương ở người. Để giải quyết câu hỏi liệu sự thay đổi chức năng của chất vận chuyển GABA GAT1 có liên quan đến bệnh lý động kinh ở chuột nhắt trắng hay không, chúng tôi biểu hiện trên tế bào trứng Xenopus nhân bản vô tính GAT1 của não chuột bằng cách tiêm axit ribonucleic bổ sung (cRNA) và axit ribonucleic truyền tin đồng tiêm (mRNA) phân lập từ hồi hải mã của chuột nhắt trắng không có kiểm soát động kinh (ddY) và từ chuột nhắt trắng. Hoạt tính vận chuyển GABA được khảo sát bằng các phép đo sự hấp thu GABA cũng như các phép đo dòng điện ổn định và thoáng qua dưới sự kẹp điện thế. Tiêm đồng thời mRNA hồi hải mã vào tế bào trứng làm giảm vận chuyển qua trung gian GAT1. Hiệu ứng này rõ rệt hơn đối với mRNA từ chuột nhắt trắng so với chuột nhắt trắng chưa từng có cơn động kinh, El (-) và không xuất hiện ở chuột nhắt trắng có kinh nghiệm động kinh cao, El (+ ). Sự ức chế vận chuyển GABA rõ rệt sau khi tiêm mRNA từ chủng đY là kết quả của sự giảm biểu hiện chức năng GAT1, nhưng khoảng một phần ba cũng là kết quả của sự giảm tốc độ dịch chuyển GABA. Sự giảm tốc độ dịch chuyển có thể là do giảm tốc độ dịch chuyển về phía trước của một bước liên quan đến liên kết Na (+) ngoại bào. Nếu kết quả có thể áp dụng cho não chuột, chúng ta có thể đưa ra giả thuyết rằng ở chuột đY, một số yếu tố điều hòa giảm GAT được dịch mã từ mRNA hồi hải mã có thể liên quan để giữ cho hoạt động GAT1 ở mức thấp, và do đó nồng độ GABA ở khe khớp cao. Ở chuột El (-), cơ chế điều hòa như vậy có thể bị giảm hoặc chống lại bởi một yếu tố khác chưa biết có trong não El (- ). Kinh nghiệm lặp đi lặp lại của chuột nhắt trắng làm tăng hiệu quả bù này.

Organotypic hippocampal cultures have been recently used to study in vitro ischaemic neuronal death. Sub-lethal periods of ischaemia in vivo confer resistance to lethal insults and many studies have demonstrated the involvement of heat shock proteins in this phenomenon. We used organotypic hippocampal cultures to investigate the involvement of heat shock protein (HSP) 27 in preconditioning to oxygen and glucose deprivation. Neuronal damage was assessed using propidium iodide fluorescence; HSP27 phosphorylation and immunocontent were obtained using (32)Pi labelling followed by sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gel electrophoresis and immunoblotting. We observed that immunocontent of HSP27 was increased after lethal or sub-lethal treatment, indicating it is a response to metabolic stress. Treatments with 5 or 10 min of oxygen and glucose deprivation (OGD) or 1- microM N-methyl-D-aspartate (NMDA) induced tolerance to 40 min of OGD associated with an increase in HSP27 immunocontent and phosphorylation. These data suggest that, in vitro, phosphorylated HSP27 might be involved in preconditioning, probably acting as a modulator of actin filaments or by the blockage of neurodegenerative processes.

Nuôi cấy tế bào hải mã (HSP27) kiểu sinh vật được sử dụng trong nghiên cứu bệnh thiếu máu thiếu máu in vitro. Thời gian thiếu máu dưới mức gây chết người trên thực nghiệm có khả năng đề kháng với các tổn thương gây chết người và nhiều nghiên cứu đã chứng minh sự liên quan của protein sốc nhiệt trong hiện tượng này. Chúng tôi sử dụng nuôi cấy tế bào hải mã kiểu sinh vật để khảo sát sự liên quan của protein sốc nhiệt (HSP) 27 trong điều kiện tiền điều kiện thiếu oxy và glucose. Tổn thương tế bào thần kinh được đánh giá bằng

The alpha5beta1 integrin is present in high concentrations in the apical dendrites of pyramidal neurons in adult rats but is virtually absent in the basal dendrites. Moreover, alpha5beta1 does not appear in apical dendritic branches until the third post-natal week. Given that integrins contribute to the consolidation of synaptic plasticity, these results raise the possibility of developmental and regional differences in the stability of long-term potentiation (LTP). The present study tested this point using a LTP reversal paradigm in field CA1 of hippocampal slices. In accord with earlier reports, low-frequency afferent stimulation (5 Hz) introduced 30 s after theta burst stimulation (TBS) completely reversed LTP but was ineffective 30 min and 60 min later in slices from adult rats. The same low-frequency trains caused a partial reversal of LTP when applied 30 and 60 min post-TBS in slices from 21-day-old rats and a complete reversal at all time points in slices from 10-day-old rats. LTP in the basal dendrites of adult rats did not fully consolidate; i.e. potentiation was partially reversed by low-frequency stimulation even after delays of 30 or 60 min. Moreover, spaced (10 min) applications of 5- Hz pulses beginning at 30 min post-TBS completely erased LTP. The reversal effect in both apical and basal dendrites was blocked by N-methyl-D-aspartic acid receptor antagonists but an integrin antagonist had differential effects across the two dendritic domains. These results constitute evidence that the stability of LTP increases with age in the apical dendrites but remains incomplete even in adulthood in the basal dendrites. The possibilities that the developmental and regional variations in LTP consolidation are correlated with integrin expression and linked to different types of memory processing are discussed.

Trong các nhánh sợi nhánh của tế bào thần kinh hình chóp, integrin alpha5beta1 có mặt với nồng độ cao nhưng hầu như không có mặt ở các nhánh sợi nhánh cơ sở. Hơn nữa, alpha5beta1 chỉ xuất hiện ở các nhánh sợi nhánh ở đỉnh vào tuần thứ ba sau sinh. Do integrins góp phần củng cố tính dẻo của khớp thần kinh nên các kết quả này làm tăng khả năng phát triển và khác biệt vùng trong sự ổn định của tiềm năng dài hạn (LTP ). Nghiên cứu này đã thử nghiệm điểm này bằng mô hình đảo ngược LTP trong vùng CA1 của các lát cắt hồi hải mã. Theo các báo cáo trước đây, kích thích hướng tâm tần số thấp (5 Hz) được đưa vào 30 s sau khi kích thích theta bùng nổ (TBS) hoàn toàn đảo ngược LTP nhưng không hiệu quả trong 30 phút và 60 phút sau đó ở các lát cắt chuột trưởng thành. Các đoàn tàu tần số thấp tương tự cũng gây ra sự đảo ngược một phần của LTP khi áp dụng 30 phút và 60 phút sau TBS ở các lát cắt chuột 21 ngày tuổi và sự đảo ngược hoàn toàn ở tất cả các thời điểm ở các lát cắt chuột 10 ngày tuổi. Hiệu ứng đảo ngược ở cả hai nhánh sợi nhánh và nhánh cơ sở đều bị chặn bởi chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartic nhưng chất đối kháng integrin có tác dụng khác nhau giữa hai miền của sợi nhánh. Kết quả này là bằng chứng cho thấy sự ổn định của LTP tăng theo tuổi của các sợi nhánh ở đỉnh nhưng vẫn không đầy đủ ở chuột trưởng thành. Khả năng các biến đổi phát triển và vùng trong quá trình củng cố LTP có tương quan với biểu hiện integrin và liên quan đến các loại xử lý trí nhớ khác nhau sẽ được thảo luận.

Apart from the extensive loss of motor neurons, degeneration of midbrain dopaminergic cells has been described in both familial and sporadic forms of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Mice overexpressing the mutant human Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) show an ALS-like phenotype in that they show a progressive death of motor neurons accompanied by degeneration of dopaminergic cells. To describe the functional alterations specifically associated with this dopaminergic dysfunction, we have investigated the corticostriatal synaptic plasticity in mice overexpressing the human SOD1 (SOD1+) and the mutated (Gly(93)-->Ala) form (G93A+) of the same enzyme. We show that repetitive stimulation of the corticostriatal pathway generates long-term depression (LTD) in SOD1+ mice and in control (G93A-/SOD1-) animals, whereas in G93A+ mice the same stimulation generates an N-methyl-D-aspartic acid receptor-dependent long-term potentiation. No significant alterations were found in the intrinsic membrane properties of striatal medium spiny neurons and basal corticostriatal synaptic transmission of G93A+ mice. Bath perfusion of dopamine or the D(2) dopamine receptor agonist quinpirole restored LTD in G93A+ mice. Consistent with these in vitro results, habituation of locomotor activity and striatal-dependent active avoidance learning were impaired in G93A+ mice. Thus, degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra of G93A+ mice causes substantial modifications in striatal synaptic plasticity and related behaviors, and may be a cellular substrate of the extrapyramidal motor and cognitive disorders observed in familial and sporadic ALS.

Ngoài sự mất nhiều nơron vận động, sự thoái hóa tế bào dopaminergic trung ương đã được mô tả ở cả hai dạng gia đình và dạng lẻ của bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS ). Chuột thể hiện quá mức đột biến Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) ở người cho thấy kiểu hình giống ALS ở chỗ chúng thể hiện sự chết dần của các nơron vận động đi kèm với sự thoái hóa của các tế bào dopaminergic. Để mô tả những thay đổi chức năng đặc biệt liên quan đến rối loạn chức năng dopaminergic

This study investigates whether maternal stress during pregnancy induces maternal and fetal hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) neuronal activation and the effects of maternal stress on fetal hypothalamic and PVN brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression. Pregnant rats were exposed to three types of maternal stress with varying severity (restraint, forced walking and immobilization) for 30 min on gestational day 21. Severity of stress was assessed by measurement of maternal plasma corticosterone 30 min following the stimulus. Maternal plasma corticosterone increased in each stress response group (immobilization>forced walking>restraint). Further, the expression of Fos protein, a marker of neuronal activation, increased in the fetal and maternal PVN in direct relation to the severity of stress treatments. Forced walking and immobilized stress, but not restraint stress, significantly increased BDNF expression in the fetal hypothalamus.These findings suggest that the fetal hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) response following maternal stress mirrors maternal HPA activation. In addition, BDNF may play a role in protecting fetal brain neurons from damage caused by severe stress.

Nghiên cứu này khảo sát sự kích hoạt tế bào thần kinh ngoại bào (NTTT) của mẹ và thai ở vùng dưới đồi (TBS) và ảnh hưởng của stress lên sự biểu hiện yếu tố dinh dưỡng thần kinh từ não (BDNF) ở thai nhi và thai nhi ở vùng dưới đồi (TBS). Chuột mang thai được gây ra 3 loại stress ở thai nhi với mức độ khác nhau (kiềm chế, đi lại bắt buộc và bất động) trong 30 phút vào ngày thứ 21 của thai kỳ. Mức độ nặng của stress được đánh giá bằng đo

The cell-specific distribution of multidrug resistance extrusion pumps was studied in developmental glioneuronal lesions, including focal cortical dysplasia (15 cases) and ganglioglioma (15 cases) from patients with medically intractable epilepsy. Lesional, perilesional, as well as normal brain regions were examined for the expression of the multidrug resistance gene 1 encoded P-glycoprotein (P-gp) and the multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) by immunocytochemistry. In normal brain MRP1 expression was below detection, whereas P-gp staining was present only in blood vessels. MRP1 and P-gp immunoreactivity was observed in dysplastic neurons of 11/15 cases of focal cortical dysplasia, as well as in the neuronal component of 14/15 ganglioglioma. Glial cells with astrocytic morphology within the lesion showed multidrug-resistant protein immunoreactivity (P-gp>MRP1). Moderate to strong MRP1 and P-gp immunoreactivity was observed in a population of large ballooned neuroglial cells. P-gp appeared to be most frequently expressed in glial fibrillary acidic protein-positive balloon cells (glial type), whereas MRP1 was more frequently expressed in microtubule-associated protein 2-positive balloon cells (neuronal type). In both types of lesions strong P-gp immunoreactivity was found in lesional vessels. Perilesional regions did not show increased staining in vessels or in neuronal cells compared with normal cortex. The predominant intralesional cell-specific distribution of multidrug transporter proteins supports the hypothesis of a constitutive overexpression as common mechanism underlying the intrinsic pharmaco-resistance to antiepileptic drugs of both malformative and neoplastic glioneuronal developmental lesions.

Sự phân bố đặc hiệu tế bào của các bơm đẩy đa kháng thuốc được nghiên cứu trong các tổn thương thần kinh đệm phát triển, bao gồm loạn sản vỏ não khu trú (15 trường hợp) và u hạch (15 trường hợp) ở bệnh nhân động kinh không điều trị. Các vùng não tổn thương, vùng thoái hóa cũng như vùng não bình thường được kiểm tra sự biểu hiện của gen kháng đa kháng thuốc 1 mã hóa P-glycoprotein (P-gp) và protein liên kết đa kháng thuốc 1 (MRP1) bằng hóa mô miễn dịch. Ở não bình thường M

The mechanisms underlying the decreased vulnerability of the immature brain to seizure-induced neuronal death remain unknown. We asked whether oxidative stress plays a role in the resistance of immature animals to seizure-induced brain damage. Mitochondrial aconitase inactivation and 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG) were used as indices of steady-state mitochondrial superoxide (O(2)(-)) production and oxidative DNA damage, respectively. Kainate-induced seizures resulted in increased mitochondrial aconitase inactivation and 8-OHdG formation in adult (postnatal day 30 or more), but not in immature rats (postnatal days 12 and 21). Kainate administration did not induce manganese superoxide dismutase (MnSOD) or CuZnSOD in immature or adult rats. This developmental increase in mitochondrial O(2)(-) production and oxidative DNA damage following kainate seizures suggests that mitochondrial oxidative stress may be a key factor that renders the developing brain resistant to seizure-induced brain damage.

Cơ chế làm giảm tính dễ bị tổn thương của não non chưa gây ra bởi co giật vẫn chưa được làm sáng tỏ. Chúng tôi đặt câu hỏi liệu stress oxy hóa có đóng vai trò trong việc đề kháng của động vật non với tổn thương não do co giật hay không. Sự bất hoạt ty thể aconitase và sự hình thành 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG) được sử dụng làm chỉ số sản xuất ty thể superoxide (O (2) (-) trạng thái ổn định và tổn thương DNA oxy hóa. Các

The location of sympathetic preganglionic neurons (SPN) in the spinal cord of the reeler mouse mutant is abnormal. Instead of their normal location in the intermediolateral column, the majority of SPN in the reeler cluster around the central canal. To determine whether ectopically located SPN in the reeler form appropriate synaptic connections with their pre- and postsynaptic partners, we examined 1). whether the axons of descending neural pathways that normally terminate on SPN follow them to their ectopic location, and 2). whether the central autonomic neural circuit that controls sympathetic output to the kidney is organized normally in the reeler. Using antibodies against tyrosine hydroxylase, serotonin, neuropeptide Y, substance P and calcitonin gene-related peptide as markers for adrenergic, serotonergic and peptidergic terminals, we found that axons which normally innervate SPN follow these neurons to their ectopic spinal location in the reeler. Injection of pseudorabies virus into the kidney of wild type and reeler mutant mice revealed similar patterns of renal sympathetic and pre-sympathetic control circuits in the spinal cord, brainstem and forebrain. These results indicate that the presynaptic inputs and postsynaptic targets of SPN in the reeler are normal, despite the ectopic spinal location of their cell bodies.

Vị trí của các tế bào thần kinh tiền hạch giao cảm (SPN) trong tủy sống của chuột reeler là bất thường. Vị trí của SPN trong tủy sống của chuột reeler không giống như ở cột trung gian bên. Vị trí của SPN trong tủy sống của chuột reeler là tập trung xung quanh ống trung tâm. Để xác định vị trí của SPN trong tủy sống của chuột reeler có hình thành các kết nối synap thích hợp với các tế bào đồng loại trước và sau synap hay không, chúng tôi khảo sát: 1) các sợi trục của các đường thần kinh đi xuống thường kết thúc trên SPN có đi theo chúng tới vị trí ngoài tử cung hay không, 2) mạch thần kinh tự chủ trung tâm điều khiển đầu ra giao cảm với thận có được tổ chức bình thường trong bộ phận thu hồi. Sử dụng các kháng thể chống tyrosine hydroxylase, serotonin, neuropeptide Y, chất P và peptide liên quan đến gen calcitonin làm các chỉ thị đầu cuối adrenergic, serotonergic và peptidergic, chúng tôi nhận thấy các sợi trục thường chi phối SPN đi theo các tế bào thần kinh này tới vị trí ngoài tử cung của chúng trong bộ phận thu hồi. Tiêm virus dại vào thận của chuột hoang dã và chuột reeler cho thấy các mạch thần kinh giao cảm và tiền giao cảm ở tủy sống, thân não và não trước tương tự nhau. Các kết quả này cho thấy các đích đến trước và sau synap của SPN trong bộ phận thu hồi là bình thường, mặc dù vị trí ngoại tử của thân tế bào của chúng là không bình thường.

To evaluate the effect of GABA(B) receptor in drug-kindled seizures, the gene expression of GABA(B) receptor in cocaine- and lidocaine-kindled rats was examined in this study. Rats were injected (i.p.) daily with cocaine (55 mg/kg) or lidocaine (65 mg/kg) until they experienced a motor seizure (kindling). After kindling, rats received a 1-day, 10-day, or 30-day drug washout period. The rats in the 1-day washout group were killed after the washout. Those in the 10-day and 30-day groups were challenged either with drug or saline, and killed 24 h later. Control rats were injected and challenged with saline. GABA(B)R1a, 1b and R2 mRNAs in discrete regions of brain were detected by in situ hybridization; GABA(B)R1a protein level was measured by Western blotting. Ninety percent of the cocaine-treated rats and 100% of the lidocaine-treated rats were kindled by day 12. Those rats responded to the challenge cocaine or lidocaine with a motor seizure after the 10-day and 30-day washout. GABA(B) receptor mRNA and protein levels in the hippocampus were significantly increased after the 1-day and 10-day washout, but not the 30-day washout. In addition, the levels in drug-treated and drug-challenged rats were significantly greater than those in drug-treated and saline-challenged rats after the 10-day washout. Those data suggest that changes of GABA(B) receptor gene expression could be a factor underlying the development of drug-kindled seizure, but not a necessary component for the maintenance of this phenomenon.

Để đánh giá hiệu quả của thụ thể GABA (B) trong các cơn động kinh do thuốc kích thích, chúng tôi tiến hành nghiên cứu biểu hiện gen của thụ thể GABA (B) ở chuột cống trắng bị kích thích bởi cocaine và lidocain. Chuột được tiêm cocain (i. p.) hàng ngày (55 mg/kg) hoặc lidocain (65 mg/kg) cho đến khi chúng có một cơn động kinh vận động (dây đốt ). Sau khi đốt, chuột được rửa sạch thuốc trong 1 ngày, 10 ngày hoặc 30 ngày. Chuột ở nhóm rửa sạch sau 1 ngày được giết chết. Những chuột ở nhóm 10 ngày và 30 ngày được thử thách với thuốc hoặc nước muối, và giết chết sau 24 giờ. Chuột đối chứng được tiêm và thử thách với nước muối. Các mRNA thụ thể GABA (B) R1a, 1b và R2 ở các vùng não riêng biệt được phát hiện bằng cách lai tại chỗ; mức protein GABA (B) R1a được đo bằng phương pháp thấm Western. 90% chuột đã được xử lý cocaine và 100% chuột đã được xử lý nắpocain được đốt vào ngày thứ 12. Những con chuột này đáp ứng với sự thách thức của cocaine hoặc lidocain bằng cơn động kinh vận động sau 10 ngày và 30 ngày, nhưng không phải là 30 ngày. Ngoài ra, mức độ biểu hiện gen của thụ thể GABA (B) ở chuột đã xử lý và thử thách bằng nước muối tăng lên đáng kể so với những con chuột đã xử lý và thử thách bằng nước muối. Những dữ liệu này cho thấy những thay đổi biểu hiện gen của thụ thể GABA (B) có thể là một yếu tố làm phát sinh cơn động kinh do thuốc kích thích, nhưng không phải là một thành phần cần thiết cho việc duy trì hiện tượng này.

We examined astrocytic basic fibroblast growth factor immunoreactivity (FGF-2-IR) and tyrosine hydroxylase immunoreactivity (TH-IR) in the cell-body region of midbrain dopaminergic neurons after unilateral infusions of the neurotoxin 6-hydroxydopamine into the medial forebrain bundle in male and female rats. In addition, to determine whether neonatal exposure to gonadal hormones has consequences on the expression of astrocytic FGF-2 and cell loss in response to injury in adulthood, we studied the effects of these lesions in adult male and female rats that had been exposed or not to testosterone in the neonatal period. In both males and females there was a progressive loss of TH-expressing cells that peaked 5 weeks after the lesions. Females showed less loss of TH-expressing cells than males, but this effect was not estrogen dependent. Lesions led to an increase in expression of astrocytic FGF-2 that was greater in males than in females. Finally, it was found that, regardless of genetic sex, rats exposed to testosterone neonatally showed greater astrocytic FGF-2 expression after lesions than those not exposed, and that among those not exposed to testosterone, estrogen treatment had a modest protective effect. Analysis of behavior and striatal dopamine content showed that the percent of striatal dopamine depletion 14 days after the lesion correlated with the amount of behavioral asymmetry displayed by animals on all tests conducted after lesioning. In groups killed 2 and 5 weeks after the lesion, the amount of behavioral asymmetry correlated with the percent loss of TH-IR cells and with the percent increase in FGF-2-IR cells in the midbrain. These relationships were not evident in groups killed 3 and 7 days after the lesion, possibly because the changes in the number of FGF-2- and TH-IR cells were not fully manifested. The present findings show that hormonal events early in life can alter the response of midbrain dopamine neurons to insult and injury in adult life and suggest that the slow degeneration of these neurons may release signals triggering a sustained activation of adjacent astrocytes which, in turn, may lead to induction of astrocytic FGF-2.

Nghiên cứu hoạt tính miễn dịch yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF-2-IR) và tyrosine hydroxylase (TH-IR) trong vùng tế bào thân của tế bào thần kinh dopaminergic trung ương sau khi đơn phương truyền độc tố 6-hydroxydopamine vào bó não trước trung gian ở chuột cống đực và chuột cái. Ngoài ra, để xác định liệu sự tiếp xúc với hormone sinh dục có ảnh hưởng đến sự biểu hiện FGF-2 và mất tế bào khi đáp ứng với tổn thương ở tuổi trưởng thành hay không, chúng tôi đã nghiên cứu ảnh hưởng của các tổn thương này ở chuột trưởng thành đã tiếp xúc với testosterone trong thời kỳ sơ sinh. Ở cả chuột đực và chuột cái đều có sự mất dần tế bào biểu hiện TH đạt đỉnh điểm sau 5 tuần kể từ khi bị tổn thương. Chuột cái có sự mất dần tế bào biểu hiện TH thấp hơn so với chuột đực, nhưng ảnh hưởng này không phụ thuộc estrogen. Tổn thương dẫn đến sự gia tăng biểu hiện FGF-2 ở chuột đực cao hơn so với chuột cái. Cuối cùng, bất kể giới tính di truyền, chuột tiếp xúc với testosterone sơ sinh biểu hiện FGF-2 cao hơn sau 14 ngày bị tổn thương so với những chuột không tiếp xúc và trong số những chuột không tiếp xúc với testosterone, điều trị bằng estrogen có hiệu quả bảo vệ khiêm tốn. Phân tích hành vi và hàm lượng dopamine trong thể vân cho thấy tỷ lệ suy giảm dopamine trong thể vân sau 14 ngày bị tổn thương tương quan với số lượng tế bào bất đối xứng hành vi của động vật trong tất cả các xét nghiệm được tiến hành sau khi bị tổn thương. Trong các nhóm chuột chết sau 2 và 7 ngày bị tổn thương, tỷ lệ mất dopamine tương quan với tỷ lệ mất tế bào TH-IR và tỷ lệ tăng tế bào FGF-2-IR ở chuột trung ương. Những mối tương quan này không rõ ràng ở các nhóm chết sau 3 và 7 ngày bị tổn thương, có thể do sự thay đổi số lượng tế bào FGF-2 và TH-IR không biểu hiện đầy đủ. Các kết quả nghiên cứu cho thấy các sự kiện hormone trong giai đoạn đầu của cuộc đời có thể làm thay đổi phản ứng của tế bào thần kinh dopamine trung ương đối với sự tổn thương và sự xâm hại ở người trưởng thành và gợi ý rằng sự thoái

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays fundamental roles in synaptic plasticity in rat hippocampus. Recently, using rat hippocampal slices, we found that BDNF induces activation of calcium/calmodulin-dependent protein kinase 2 (CaMKII), a critical mediator of synaptic plasticity. CaMKII in turn activates the p38 subfamily of mitogen-activated protein kinases (MAPK) and its downstream effector, MAPK-activated protein kinase 2 (MAPKAPK-2). Herein, we determined whether some kinases of this pathway connect BDNF to the cyclic AMP response element -binding protein (CREB), a transcription factor also involved in plasticity and survival. Crude cytosolic and nuclear fractions were prepared from hippocampal slices of adult rat, and then kinase involvement in CREB phosphorylation was studied with a combination of pharmacologic inhibition and antibody depletion. In addition, the regional localization of this signaling pathway was immunohistochemically investigated. We show that: (i). the BDNF-stimulated CaMKII cascade phosphorylates the key positive regulatory site of CREB via its end MAPKAPK-2 component; (ii). this process appears to be highly localized in the outermost cell layer of the dentate gyrus. The present findings suggest that CaMKII is involved in neurotrophic-dependent activation of CREB in the dentate gyrus. Such a signaling process could be important for controlling synaptic plasticity in this major area for the afferent inputs to the hippocampal formation.

Yếu tố dinh dưỡng thần kinh từ não (BDNF) đóng vai trò cơ bản trong sự dẻo dai của xi-náp ở hồi hải mã của chuột. Gần đây, bằng cách sử dụng các lát cắt hồi hải mã của chuột, chúng tôi đã phát hiện ra rằng BDNF kích hoạt protein kinase 2 phụ thuộc calcium/calmodulin (CaMKII ), một nhân tố trung gian quan trọng của sự dẻo dai xi-náp. CaMKII lần lượt kích hoạt phân họ p38 của protein kinase kích hoạt bởi nguyên tố sinh học

We sought to clarify the involvement of caspase-12, a representative molecule related to endoplasmic reticulum (ER) stress-induced cell-death signaling pathways, in neuronal death resulting from ischemia/reperfusion in mice. Transient focal cerebral ischemia (1 h) was produced by intraluminal occlusion of the middle cerebral artery (MCA). We assessed the expression patterns of caspase-12, Bip/GRP78, an ER-resident molecular chaperone whose expression serves as a good marker of ER stress, and caspase-7 by Western blotting and/or immunohistochemistry. Double-fluorescent staining of caspase-12 immunohistochemistry and the terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated DNA nick-end labeling (TUNEL) method was performed to clarify the involvement of caspase-12 in cell death. We confirmed that ER stress was induced during reperfusion in our model, as witnessed by up-regulated Bip/GRP78 expression in the MCA territory. Western blot analysis revealed that caspase-12 activation occurred at 5-23 h of reperfusion, and immunoreactivity for caspase-12 was enhanced mainly in striatal neurons on the ischemic side at the same time points. We found the co-localization of caspase-12 immunoreactivity and DNA fragmentation detectable by the TUNEL method. We did not detect the presence of caspase-7 in the ER fraction at the period of caspase-12 cleavage. Our results imply that cerebral ischemia/reperfusion induces ER stress and that caspase-12 activation concurred with ER stress. Caspase-12 seems to be involved in neuronal death induced by ischemia/reperfusion. Caspase-7 is not likely to contribute to the cleavage of caspase-12 in our experimental model.

Chúng tôi tìm hiểu mối liên quan giữa caspase-12, một phân tử đại diện có liên quan đến mạng lưới nội chất (ER) gây ra cái chết tế bào do thiếu máu cục bộ/tưới máu ở chuột nhắt trắng. Thiếu máu cục bộ não tạm thời (1 h) được tạo ra do tắc nội trung mạc động mạch não giữa (MCA ). Chúng tôi đánh giá sự biểu hiện của caspase-12, Bip/GRP78, một chaperon phân tử thường trú của ER có biểu hiện tốt, và caspase-7 bằng phương pháp nhuộm

Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) is a recently identified neuropeptide that has been implicated in a multitude of CNS functions. These include nociception, feeding, cognition, locomotion, stress and neuroendocrine control. The endogenous receptor for this ligand is the nociceptin/orphanin FQ peptide (NOP) receptor. The distribution of NOP in rodent has been widely reported by the use of in situ hybridization, immunohistochemistry and autoradiographic radioligand binding but less is known of its localization in higher species. We have therefore sought to optimize and determine the distribution of (125)I[Tyr(14)]N/OFQ binding sites in macaque primate brain and spinal cord. Highest levels of binding were observed in neocortical areas, hippocampus, amygdala, caudate nucleus and putamen, medial thalamic nuclei and superficial laminae of the superior colliculus. These novel data present for the first time, the distribution of N/OFQ receptors in non-human primate CNS and, by comparison with localization in the rat, reveal that species differences may exist in the distribution of this neuropeptide receptor. These data have important implications regarding the roles of N/OFQ across species and may have ramifications in the interpretation of preclinical pharmacological studies.

Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) là một neuropeptide mới được xác định có liên quan đến nhiều chức năng của hệ thần kinh trung ương. Chúng bao gồm hấp thu đau, cho ăn, nhận thức, vận động, căng thẳng và kiểm soát thần kinh nội tiết. Thụ thể nội sinh cho phối tử này là thụ thể peptide nociceptin/orphanin FQ (NOP ). Sự phân bố NOP ở loài gặm nhấm đã được báo cáo rộng rãi bằng cách sử dụng lai tại chỗ, hóa mô

There are two different proposals regarding the role of the cerebellar flocculus in the adaptation of the vestibulo-ocular reflex: that the flocculus is the site for both the induction and retention of the adaptation, or that the flocculus plays an important role in the induction, but the vestibular nuclei to which the flocculus issues its efferents are the site of retention. To locate the memory trace for the adaptation of the vestibulo-ocular reflex, we determined effects of acute pharmacological shutdown of the bilateral cerebellar flocculi in four Macaca fuscata. The gain of the horizontal vestibulo-ocular reflex was measured by sinusoidal oscillation of the turntable by 10 degrees (peak-to-peak) at 0.33 Hz in the dark. Two hours of 0.33 Hz-10 degrees sinusoidal oscillation of the turntable while viewing the stationary checked-pattern screen through a x2.2 magnifying lens adaptively increased the horizontal vestibulo-ocular reflex gain by 0.2 on the average. The gain increase lasted for 1 h when the monkeys were left with their heads fixed in darkness, but it disappeared within 24 h after the monkeys were returned to their cages where they had free movements. The effects of injections of 5 or 10% lidocaine chloride into the bilateral floccular areas (8 microl for each side) immediately after adaptation occurred were determined in nine sessions. The gain of the horizontal vestibulo-ocular reflex immediately decreased to the level before the adaptation. These effects of lidocaine lasted for at least 1 h. On the contrary, injections of the same amount of Ringer's solution, tested in eight sessions, hardly affected gain of the horizontal vestibulo-ocular reflex over 1-h period. These depressant effects of lidocaine injections were specific to the gains increased by adaptation. These results suggest that the memory trace for the short-term adaptation of the horizontal vestibulo-ocular reflex gain induced by 2 h of sustained visual-vestibular interactions resides within the flocculus.

Có hai đề xuất khác nhau về vai trò của tế bào cầu tiểu não trong việc thích nghi với phản xạ tiền đình: tế bào cầu tiểu não là nơi diễn ra cả quá trình cảm ứng và duy trì sự thích nghi, hoặc tế bào cầu tiểu não đóng vai trò quan trọng trong quá trình cảm ứng, nhưng nhân tiền đình mà tế bào cầu tiết ra chất dịch là nơi lưu giữ. Để xác định vị trí dấu vết ký ức cho sự thích nghi của phản xạ tiền đình, chúng tôi xác định ảnh hưởng của việc tắt dược lý cấp tính của tế bào cầu tiểu não hai bên ở bốn cá thể khỉ Macaca fuscata. Độ tăng của phản xạ tiền đình ngang được đo bằng dao động hình sin của máy quay 10 độ (núi-núi) ở 0,33 Hz trong bóng tối. Trong hai giờ, dao động hình sin 0,33-10 độ của máy quay trong khi quan sát màn hình kiểm tra cố định bằng kính lúp x2,2 làm tăng độ tăng trung bình của phản xạ tiền đình ngang 0,2. Độ tăng của phản xạ tiền đình ngang kéo dài trong 1 giờ khi lũ khỉ được giữ yên đầu trong bóng tối, nhưng nó biến mất trong vòng 24 giờ sau khi lũ khỉ được đưa trở lại chuồng và chúng đã cử động tự do. Tác dụng của lidocain 5% hoặc 10% clorua ngay sau khi thích nghi được xác định trong chín buổi. Độ tăng của phản xạ tiền đình ngang giảm ngay xuống mức trước khi thích nghi. Tác dụng này của lidocain kéo dài ít nhất 1 giờ. Ngược lại, tiêm cùng một lượng dung dịch Ringer, thử nghiệm trong tám buổi, hầu như không ảnh hưởng đến độ tăng của phản xạ tiền đình ngang trong khoảng thời gian 1 giờ. Tác dụng giảm đau của lidocain đặc hiệu với độ tăng do thích nghi. Kết quả này cho thấy dấu vết ký ức cho sự thích nghi ngắn hạn của sự tăng phản xạ tiền đình ngang gây ra bởi tương tác thị giác-tiền đình kéo dài trong 2 giờ nằm ở tế bào cầu tiểu não.

Maternal care influences hippocampal development in the rat. The offspring of mothers that exhibit increased levels of pup licking/grooming and arched-back nursing (High LG-ABN mothers) show increased hippocampal N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor binding and enhanced hippocampal-dependent spatial learning. In these studies we examined whether environmental enrichment from days 22-70 of life might reverse the effects of low maternal care. Environmental enrichment eliminated the differences between the offspring of High and Low LG-ABN mothers in both Morris water maze learning and object recognition. However, enrichment did not reverse the effect of maternal care on long-term potentiation in the dentate gyrus or on hippocampal NMDA receptor binding. In contrast, peripubertal enrichment did reverse the effects of maternal care on hippocampal alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor binding. These findings provide evidence for the reversal of the effects of reduced maternal investment in early life on cognitive function in adulthood. Such effects might involve compensatory changes associated with peripubertal enrichment.

Sự chăm sóc của người mẹ ảnh hưởng đến sự phát triển của hồi hải mã ở chuột. Con của người mẹ có mức độ liếm/chải lông và cho con bú cong lưng (người mẹ LG-ABN cao) cho thấy sự gắn kết thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) hồi hải mã tăng lên và tăng cường học không gian phụ thuộc hồi hải mã. Trong các nghiên cứu này, chúng tôi đã kiểm tra liệu việc làm giàu môi trường từ những ngày 22-70 của cuộc đời có thể đảo ngược tác động của việc chăm

Diabetes mellitus is associated with impairments of cognitive function both in humans and animal models. In diabetic rats cognitive deficits are related to alterations in activity-dependent synaptic plasticity in the hippocampus. Many similarities with the pathophysiology of normal brain aging have been noted, and the view emerges that the effects of diabetes on the brain are best described as "accelerated brain aging."In the present study we examined whether CA1 pyramidal neurons from streptozotocin-induced diabetic rats display an increased slow afterhyperpolarization, often considered as a hallmark of neuronal aging. We found no differences in resting membrane potential, input resistance, membrane time-constant, and action potential amplitude and duration between CA1 pyramidal neurons from streptozotocin-induced diabetic and age-matched control rats. During a train of action potentials, however, there is an increased broadening of the action potentials in diabetic animals, so-called "spike broadening." The amplitude of the slow afterhyperpolarization elicited by a train of action potentials is indeed increased in diabetic animals. Interestingly, when the slow afterhyperpolarization is elicited by a Ca(2+) spike, there is no difference between control and diabetic rats. This indicates that the increased slow afterhyperpolarization in diabetes is likely to be due to an increased Ca(2+) influx resulting from the increased spike broadening. These data underscore the notion that the diabetic brain at the neuronal level shares properties with brain aging.

Đái tháo đường (ĐTĐ) có mối liên quan với suy giảm chức năng nhận thức ở cả người và động vật. Ở chuột ĐTĐ, sự suy giảm nhận thức liên quan đến sự thay đổi tính dẻo của khớp thần kinh phụ thuộc vào hoạt động ở hồi hải mã. Nhiều điểm tương đồng với sinh lý bệnh của lão hoá não bình thường đã được ghi nhận, và quan điểm cho thấy tác động của ĐTĐ lên não được mô tả tốt nhất là "tiến hoá não nhanh chóng." Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã kiểm tra xem liệu các tế bào thần kinh hình chóp CA1 từ chuột ĐTĐ gây bởi streptozotocin có biểu hiện tăng phân cực chậm sau quá trình phân cực, thường được coi là dấu hiệu của lão hoá thần kinh hay không. Chúng tôi không tìm thấy sự khác biệt về điện thế màng nghỉ, điện trở đầu vào, biên độ điện thế hoạt động và thời gian giữa các tế bào thần kinh hình chóp CA1 gây bởi streptozotocin và chuột đối chứng phù hợp về tuổi. Tuy nhiên, trong một chuỗi điện thế hoạt động, các điện thế hoạt động tăng lên ở chuột ĐTĐ, được gọi là "mở rộng mô men." Biên độ điện thế hoạt động tăng chậm do tăng đột biến Ca (2+) ở chuột đối chứng thực sự tăng lên ở chuột ĐTĐ. Điều này chỉ ra rằng, sự tăng đột biến phân cực chậm ở chuột ĐTĐ có thể là do dòng Ca (2+) tăng lên do tăng đột biến. Những dữ liệu này nhấn mạnh quan điểm cho rằng não của người ĐTĐ ở mức độ tế bào thần kinh có chung đặc điểm với lão hoá não.

OBJECTIVE To explore the relation between pre-operative psychiatric morbidity, menstrual blood loss and psychiatric outcome in women receiving endometrial ablation for heavy periods. DESIGN A prospective cohort study. SETTING The menorrhagia clinic at Leeds General Infirmary. POPULATION One hundred and twenty consecutive women referred to the Clinic for endometrial ablation. METHODS Psychiatric interview and actual menstrual blood loss measurements at presentation pre-operatively and one year post endometrial ablation. MAIN OUTCOME MEASURE Psychiatric status using the semi-structured interview, Present State Examination, with measurement of menstrual blood loss. RESULTS Endometrial ablation was performed on 92 women. Of the 87 women evaluated 51 (59%) had clinically significant psychiatric symptoms, mainly depression and anxiety. Psychiatric morbidity fell to 21.8% at one year after endometrial ablation. Women with the best psychiatric outcome (6% post-operative psychiatric morbidity) were those with genuine menorrhagia (> or =80 mL) and low psychiatric morbidity pre-operatively. Those who fared worst (39% post-operative psychiatric morbidity) were women with high pre-operative psychiatric morbidity and low menstrual blood loss. Of seven women with very low losses [mean 19 mL (SD 17)] who did not proceed to surgery after counselling, six (86%) had significant psychiatric morbidity. CONCLUSIONS Pre-operative psychiatric status and menstrual blood loss are predictors of outcome of surgery for women with reported heavy periods.

MỤC TIÊU: Khảo sát mối liên quan giữa các biểu hiện tâm thần trước mổ, mất máu kinh và kết cục tâm thần ở phụ nữ được cắt bỏ nội mạc tử cung trong thời kỳ kinh nguyệt nặng.

OBJECTIVE To describe the current management of incomplete abortion in South African public hospitals and to discuss the extent to which management is clinically appropriate. DESIGN A multicentre, prospective descriptive study. SETTING South African public hospitals that manage gynaecological emergencies. SAMPLE Hospitals were selected using a stratified random sampling method. All women who presented to the above sampled hospitals with incomplete abortion during the three week data collection period in 2000 were included. METHODS A data collection sheet was completed at the time of discharge for each woman admitted with a diagnosis of incomplete, complete, missed or inevitable abortion during the study period. Information gathered included demographic data, clinical signs and symptoms at admission, medical management, surgical management, anaestetic management, use of blood products and antibiotics and complications. Three clinical severity categories were used for the purpose of data analysis and interpretation. MAIN OUTCOME MEASURES Detail of medical management, detail of surgical management, use of blood products and antibiotics, methods of analgesia and anaesthesia used, and use of abortifacients. RESULTS There is a trend towards low cost technology such as the use of manual vacuum aspiration and sedation anaesthesia; however, this is mainly limited to the better resourced tertiary hospitals linked to academic units. The use of antibiotics and blood products has decreased but much of the use is inappropriate. The use of abortifacients does include some use of misoprostol but merely as an adjunct to surgical evacuation. CONCLUSIONS The management of incomplete abortion remains a problem in South Africa, a low income country that is still managing a common clinical problem with costly interventions. The evidence of a trend towards low cost technology is promising, albeit limited to tertiary centres. This study has given us information as how to best address this problem. More training in low cost methods is needed, targeting in particular the district and regional hospitals, and reinforced by skills training focussed mainly on undergraduates and midwife post-abortion care programmes.

MỤC TIÊU: Mô tả thực trạng quản lý phá thai không toàn bộ ở các bệnh viện công lập tại Nam Phi và đánh giá mức độ phù hợp về mặt lâm sàng. Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang, đa trung tâm. Thiết lập các bệnh viện công lập tại Nam Phi có quản lý các trường hợp cấp cứu phụ khoa. Các bệnh viện mẫu được lựa chọn theo phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên có phân tầng. Tất cả phụ nữ có kết quả phá thai không toàn bộ tại các bệnh viện mẫu trên trong thời gian 3 tuần của năm 2000 đều được đưa vào nghiên cứu. Các phương pháp thu thập số liệu được hoàn thành tại thời điểm ra viện cho mỗi phụ nữ được chẩn đoán phá thai không toàn bộ, hoàn toàn, bỏ sót hoặc không thể tránh khỏi trong thời gian nghiên cứu. Thông tin thu thập bao gồm số liệu nhân khẩu học, các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng khi nhập viện, quản lý y tế, quản lý phẫu thuật, quản lý kỵ khí, sử dụng máu và kháng sinh và các biến chứng. Ba mức độ nặng lâm sàng đã được sử dụng cho mục đích phân tích và giải thích số liệu. Các biện pháp kỹ thuật chính Chi tiết quản lý y tế, chi tiết quản lý phẫu thuật, sử dụng máu và kháng sinh, các phương pháp giảm đau và gây mê đã được sử dụng, sử dụng bệnh nhân phá thai. KẾT QUẢ: Việc quản lý phá thai không toàn bộ vẫn là một vấn đề đang tồn tại ở Nam Phi, một nước có thu nhập thấp, vẫn đang quản lý một vấn đề lâm sàng phổ biến với các biện pháp can thiệp tốn kém. Bằng chứng về một xu hướng sử dụng công nghệ chi phí thấp là rất hứa hẹn, mặc dù chỉ giới hạn ở các bệnh viện đại học. Nghiên cứu này đã cung cấp cho chúng ta thông tin về cách giải quyết tốt nhất vấn đề này. Cần đào tạo nhiều hơn nữa các phương pháp chi phí thấp, đặc biệt là các bệnh viện quận và khu vực, đồng thời tăng cường đào tạo kỹ năng tập trung chủ yếu vào các chương trình đào tạo sinh viên đại học và các chương trình chăm sóc hậu phẫu.

OBJECTIVE To compare postmortem magnetic resonance imaging (MRI) with autopsy in perinatal deaths. To determine the acceptance and feasibility of postmortem perinatal MRI. DESIGN Cohort study. SETTING Large teaching hospital. POPULATION Fetuses and neonates from 16 weeks gestational age until 28 days after birth, stillbirths as well as intrapartum and neonatal deaths. METHODS MRI was performed prior to autopsy in a consecutive cohort of perinatal deaths after full parental consent. Agreement between MRI and autopsy was calculated. The consent rate for both examinations was recorded separately, as well as the time between the perinatal death and the MRI. MAIN OUTCOME MEASURE Full agreement between MRI and autopsy. RESULTS Of 58 cases, 26 parents consented to both examinations (45%). Autopsy showed 18 major malformations, of which 10 were detected with MRI. The positive predictive value of MRI was 80% (4/5) and the negative predictive value was 65% (13/20). Additional consent for MRI was given in eight cases (14%). In 84%, the MRI could be performed within 48 hours. CONCLUSIONS MRI is of value if autopsy is refused, but diagnostic accuracy is insufficient to recommend substitution of full autopsy. The acceptance rate of MRI only is better than that of autopsy.

MỤC TIÊU: So sánh CHT sau sinh với khám nghiệm tử vong chu sinh. Xác định sự chấp nhận và tính khả thi của CHT sau sinh. Nghiên cứu đoàn hệ, thiết kế bệnh viện lớn. Đối tượng dân cư: Thai nhi và sơ sinh từ 16 tuần tuổi thai đến 28 ngày sau sinh, thai chết lưu cũng như tử vong nội mạc tử cung và sơ sinh. CHT trước khám nghiệm tử vong được thực hiện trong một đoàn hệ liên tiếp có tử vong chu sinh sau khi có sự đồng ý của cha mẹ. Sự nhất trí giữa C