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Epatite C: dalla patogenesi infiammatoria alla terapia antinfiammatoria/epatoprotettiva.L'infezione da virus dell'epatite C (HCV) causa comunemente malattie epatiche progressive che si deteriorano da infiammazione cronica a fibrosi, cirrosi e persino al carcinoma epatocellulare. Una risposta infiammatoria a lungo termine, persistente e incontrollata è un segno distintivo di queste malattie e porta inoltre a danno epatico e progressione più grave della malattia. I livelli di citochine e chemochine infiammatorie cambiano con il stati di infezione e trattamento, e quindi, possono servire come biomarcatori candidati per la progressione della malattia e gli effetti terapeutici. I meccanismi dell'infiammazione indotta da HCV coinvolgono il classico riconoscimento del modello patogeno, l'attivazione dell'inflammasoma, la risposta a cascata infiammatoria intraepatica e lo stress ossidativo ed endoplasmatico del reticolo. Gli antivirali ad azione diretta (DAA) sono la terapia di prima scelta per eliminare efficacemente l'HCV, ma solo i DAA Non sono sufficienti per bloccare l'infiammazione incontrollata e il grave danno epatico negli individui con infezione da HCV. Alcuni pazienti che ottengono una risposta virologica sostenuta dopo la terapia con DAA sono ancora a rischio a lungo termine di progressione verso la cirrosi epatica e il carcinoma epatocellulare. Pertanto, l'accoppiamento con agenti antinfiammatori/epatoprotettivi con effetti anti-HCV è un regime terapeutico promettente per questi pazienti durante o dopo il trattamento con DAA. In questa recensione, discutiamo la relazione tra mediatori dell'infiammazione e infezione da HCV, riassumiamo i meccanismi dell'infiammazione indotta da HCV e descriviamo i potenziali ruoli dei farmaci antinfiammatori/epatoprotettivi con attività anti-HCV nel trattamento dell'infezione avanzata da HCV". |
Ventricolite causata da batteri multiresistenti in un'unità di terapia intensiva medica con risorse limitate.L'uso diffuso di vari dispositivi nella diagnosi o nel trattamento di pazienti neurologici critici ha portato alla comparsa più frequente di un nuovo gruppo di meningite e ventricolite causata da batteri Gram-negativi resistenti o stafilococchi. In letteratura, è stata etichettata come meningite e ventricolite associata all'assistenza sanitaria. Nella nostra pratica clinica ( nei paesi con risorse limitate), abbiamo ancora alcuna esperienza praticabile né nell'applicazione di questi strumenti diagnostici e terapeutici né nella gestione delle complicanze derivanti dal loro utilizzo. Tuttavia, abbiamo avuto risultati positivi con l'aiuto delle linee guida e dei consigli esistenti dai colleghi della regione (attraverso un modello di video consultazione) nel rispetto anche di altri fattori che riflettono il nostro ambiente di lavoro. |
Disfunzione muscolare papillare dovuta a un fenomeno coronarico a flusso lento che si presenta con insufficienza mitralica acuta ed edema polmonare unilaterale.L'edema polmonare cardiogeno di solito si presenta con caratteristiche cliniche caratteristiche e infiltrati bilaterali alla radiografia del torace. Raramente, l'edema polmonare può manifestarsi unilateralmente, portando a una diagnosi errata di una patologia polmonare primaria. Presentiamo un uomo di 30 anni che ha sviluppato una sindrome coronarica acuta a seguito di un'overdose di alprazolam. Ha sviluppato affanno con infiltrati unilaterali alla radiografia del torace. L'ecocardiografia ha rivelato anomalie della motilità della parete regionale correlate a ischemia sottostante e insufficienza mitralica acuta con un getto eccentrico. Inoltre, aveva una significativa compromissione della funzione sistolica ventricolare sinistra. La sua angiografia coronarica ha rivelato un fenomeno a flusso lento nel coronaria destra e territori dell'arteria discendente anteriore sinistra Disfunzione correlata all'ischemia del p muscolo papillare osterolaterale probabilmente ha portato a un lembo mitralico posteriore floscio e un getto di rigurgito eccentricamente diretto, che porta a edema polmonare unilaterale. Ha iniziato la doppia terapia antipiastrinica, infusione di eparina, atorvastatina, furosemide e ramipril, dopo di che ha mostrato un graduale miglioramento clinico insieme alla risoluzione degli infiltrati radiologici. La sua funzione ventricolare sinistra è migliorata e la funzione della valvola mitrale si è normalizzata all'ecocardiografia entro una settimana. |
Tossicità fatale del ferro in un adulto: profilo clinico e revisione.La tossicità acuta del ferro è solitamente osservata nei bambini con ingestione accidentale di sciroppi contenenti ferro. Tuttavia, la letteratura sulla tossicità acuta del ferro con intenti suicidi negli adulti è scarsa. Riportiamo un caso in cui un adulto si è suicidato per ingestione di più compresse di ferro. Il ritardo nel trattamento era dovuto a una diagnosi errata dell'agente intossicante. Ha sviluppato insufficienza epatica fulminante con un rapido deterioramento clinico. Nonostante una gestione di supporto aggressiva, il paziente ha ceduto alle dosi tossiche di ferro. Il decorso clinico e le caratteristiche postmortem sono discussi con una revisione della letteratura. |
Fattori che influiscono sugli obiettivi del trattamento precoce dei pazienti con sepsi che si presentano al pronto soccorso.La sepsi è una delle principali cause di ricovero in medicina d'urgenza. È associata ad alta mortalità e morbilità. Anche se la sepsi è comune nel subcontinente indiano, vi è una scarsità di dati sulla gestione della sepsi in India. Lo scopo era quello di studiare i fattori che influenzano gli obiettivi precoci del trattamento. Tutti i pazienti con sepsi clinicamente sospettati che acconsentono a far parte di lo studio sono stati inclusi. La diagnosi di sepsi è stata fatta dal medico curante del pronto soccorso secondo i criteri delle Linee guida per la sopravvivenza alla sepsi. Tutti i casi sono stati gestiti secondo il protocollo di trattamento istituzionale. I pazienti sono stati seguiti prospetticamente e il tempo impiegato per raggiungere lo studio fasci di sepsi mirati documentati e analizzati Dei 75 pazienti studiati, i fasci di 3 ore (h) sono stati raggiunti nel 70,7% dei casi e i fasci di 6 ore sono stati raggiunti nell'84% dei casi. ottenere l'emocoltura è stato di 107 minuti e la somministrazione della prima dose di antibiotici è stata di 134 minuti. Trenta pazienti non sono riusciti a raggiungere gli obiettivi precoci del trattamento, di cui sei non valutati, sette a causa del ritardo dei medici nel riconoscere la sepsi, 11 a causa di ritardi logistici e sei a causa di vincoli finanziari. Gli obiettivi del pacchetto di sepsi non sono stati raggiunti a causa di vari fattori come il triage, il ritardo nella diagnosi, il ritardo logistico e i vincoli finanziari. Ulteriori studi sull'opportunità di valutare ulteriormente se la sensibilizzazione della comunità medica sulla sepsi, l'attuazione di polizze assicurative per la cura del paziente o una migliore diagnostica presso il punto di cura possa aiutare a raggiungere i pacchetti. |
Classificazione basata sull'ecografia polmonare e sui gas ematici dei pazienti critici con dispnea: un approccio fisiopatologico.L'obiettivo di questo studio era classificare i pazienti con dispnea e per valutare le variabili di esito sulla base dei risultati dell'ecografia polmonare (LUS) e dell'emogasanalisi (ABG). Abbiamo eseguito una revisione retrospettiva basata su grafici in cui abbiamo incluso pazienti con dispnea ricoverati nella nostra unità di terapia intensiva (ICU) tra marzo 2015 e agosto 2016. Sulla base di LUS (presenza di linee A/B) e ABG (ipossia/ipercapnia), i pazienti sono stati classificati in sei gruppi: (i) difetto metabolico (polmone secco, assenza di ipossia); (ii) ) difetto di perfusione (polmone secco, ipossia); (iii) difetto di ventilazione (polmone secco, ipossia e ipercapnia); (iv) difetto di ventilazione e alveolare (polmone umido, ipossia e ipercapnia); (v) consolidamento del difetto alveolare ( [polmone umido] ipossia, nessuna anomalia ecocardiografica [ECG]); (vi) difetto alveolare-edema polmonare (polmone umido [usu alleato bilaterale], ipossia, anomalia ECG). Sono stati annotati i dati demografici del paziente, il punteggio SOFA (Sequential Organis Failure Assessment), la necessità di intubazione, i vasopressori, la forma di ventilazione meccanica, l'esito della terapia intensiva e la durata del ricovero. < 0,0001). Questa classificazione fornisce un approccio organizzato nella gestione dei pazienti con dispnea. Prevede che i pazienti con consolidamento del difetto alveolare sono i più malati di tutti i gruppi e necessitano di un intervento immediato. |
Ecografia al punto di cura per valutare lo spessore del muscolo retto femorale, del muscolo vasto intermedio e del grasso come indicatore della perdita di massa muscolare e di grasso nei pazienti critici in una terapia intensiva multidisciplinare Unit.L'atrofia muscolare è la caratteristica universale nei pazienti con ICUAW. I muscoli dell'arto inferiore sono più inclini all'atrofia precoce. La misurazione dello spessore del grasso viene utilizzata per valutare la malnutrizione. Questo studio è stato progettato per valutare se, anche il grasso sottocutaneo si riduce insieme allo spessore muscolare e se può essere utilizzato in modo affidabile come indicatore della valutazione nutrizionale nei pazienti critici utilizzando gli ultrasuoni point of care. Uno studio clinico osservazionale su 100 pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva multidisciplinare (ICU). lo spessore della coscia, lo spessore del muscolo retto femorale, lo spessore del grasso e lo spessore combinato del vasto intermedio e del retto femorale sono stati rilevati nei giorni 1, 3 e 7 del ricovero in terapia intensiva. ve perdita di massa muscolare dal giorno 1 al giorno 7. La perdita muscolare non era limitata solo al retto femorale, ma anche il vasto intermedio ha mostrato una diminuzione significativa, come indicato dalla misurazione dell'osso al muscolo. La misurazione pelle-osso, che include sia il compartimento muscolare che quello grasso, ha mostrato un calo. Esiste una potenziale utilità degli ultrasuoni per la diagnosi precoce e probabili misure correttive per prevenire l'ICUAW. Lo spessore del retto femorale, pelle-osso e osso-muscolo mostrano differenze statisticamente significative il giorno 3, il giorno 7 rispetto al giorno 1. Lo strato di grasso non ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa. |
Gestione nutrizionale dei destinatari acuti post-trapianto di fegato.La fase acuta post-trapianto di fegato (LT) è caratterizzata da ipermetabolismo e aumentato fabbisogno di nutrienti. Questo studio mirava a fornire i dati cardinali sulla progressione nutrizionale nella gestione dei pazienti acuti post-LT Questo studio esplorativo ha reclutato 54 riceventi adulti post-LT acuti. Le informazioni riguardanti la permanenza del paziente, lo stato di peso, i parametri biochimici e la via di alimentazione sono state raccolte. ' l'assunzione dietetica e di nutrienti è stata calcolata con il metodo di richiamo dietetico delle 24 ore. < 0,05) dal giorno postoperatorio (POD) 2 al POD 9 e al POD 12. Ci sono pochi dati sulla gestione della nutrizione nella fase acuta post-LT. Il presente studio fornisce il quadro per la formulazione di interventi di gestione della nutrizione continui, incentrati sul paziente e aggressivi per i riceventi post-LT acuti. |
Bilancio cumulativo dei fluidi e risultato dell'estubazione: uno studio osservazionale prospettico da un'unità di terapia intensiva generale.Questo studio aveva lo scopo di esaminare l'impatto dell'effetto cumulativo bilancio idrico in caso di fallimento dell'estubazione dopo l'estubazione pianificata Pazienti adulti consecutivi (≥16 anni) ricoverati in un'unità di terapia intensiva generale (UTI), tra il 1 gennaio 2016 e il 31 dicembre 2017, ventilati meccanicamente per almeno 24 ore ed estubati dopo prova di respirazione spontanea riuscita, sono stati valutati in modo prospettico. = 0,036). L'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore per l'equilibrio cumulativo per prevedere il fallimento dell'estubazione era 0,6 (intervallo di confidenza 95% [CI]: 0,504-0,697) con un valore di cutoff ottimale di 3490 ml (sensibilità e specificità rispettivamente del 60% e del 59,5%) Altri fattori di rischio per il fallimento dell'estubazione identificati dall'analisi univariata erano la durata della ventilazione meccanica all'estubazione, i reni cronici o neurologici tutte le malattie, la frequenza cardiaca e la frequenza respiratoria. Nel modello di regressione multipla, il bilancio idrico cumulativo >3490 ml ha mantenuto il suo potenziale predittivo per il fallimento dell'estubazione (odds ratio = 2.191, 95% CI = 1.015-4.730). Il nostro risultato convalida l'associazione tra un maggiore bilancio idrico cumulativo e il fallimento dell'estubazione in una terapia intensiva indiana. Un futuro studio di controllo randomizzato potrebbe esaminare qualsiasi ruolo della diuresi/ultrafiltrazione terapeutica nella prevenzione dell'estubazione fallita in pazienti che soddisfano i criteri di disponibilità allo svezzamento con bilancio idrico netto cumulativo ≥3490 ml. |
Esposizioni molto estese della superficie rocciosa su Marte: molte sono rocce clastiche, non lave.Esposizioni molto estese di roccia intatta arricchita di olivina/pirosseno, come bene come roccia arricchita di feldspato, si trovano in luoghi isolati in tutto l'altopiano marziano. L'origine petrogenetica di queste unità rocciose non è ben compresa, ma alcuni studi precedenti hanno favorito un'origine vulcanica effusiva in parte sulla base della composizione distintiva e relativamente alta inerzia termica Qui mostriamo che lo sviluppo della regolite, la ritenzione dei crateri e le caratteristiche morfologiche per molti di questi "piani bedrock" non sono coerenti con le lave competenti e reinterpretano le firme orbitali ad alta inerzia termica per rappresentare materiali friabili che sono più facilmente mantenute libere da prodotti di sminuzzamento attraverso l'attività eolica. Le origini candidate includono rocce piroclastiche, materiali generati da impatto o rocce sedimentarie detritiche. Arricchimenti di olivina/pirosseno in essere pianure rocciose rispetto ai materiali circostanti potrebbero essersi formate potenzialmente attraverso la deflazione e la rimozione preferenziale del plagioclasio. |
Struttura Cryo-EM del supercomplesso respiratorio del lievito., rispettivamente a risoluzioni 3.2-Å e 3.5-Å. Abbiamo rivelato l'architettura complessiva di il supercomplesso, che si discosta dagli assemblaggi precedentemente determinati nei mammiferi; ha ottenuto una struttura quasi atomica del complesso di lievito IV; e ha identificato le interazioni proteina-proteina e proteina-lipidi implicate nella formazione del supercomplesso. Presi insieme, i nostri risultati dimostrano l'evoluzione convergente di supercomplessi nei mitocondri che, mentre costruiscono assiemi simili, si traducono in disposizioni e soluzioni strutturali sostanzialmente diverse per supportare la conversione dell'energia. |
CRISPR RNA-guided self delivery of Cas9.Cas9 è un'endonucleasi che può essere programmata per fornire in modo autonomo diversi effettori a specifici indirizzi genetici. le strutture di risoluzione di questa proteina e la sua guida CRISPR RNA associata spiegano i meccanismi molecolari del riconoscimento del DNA guidato da CRISPR-RNA e forniscono un progetto molecolare che ha facilitato il rimodellamento funzionale guidato dalla struttura. Qui ripercorriamo gli eventi che hanno portato dai primi sforzi per comprendere la centrale ruolo di Cas9 nell'immunità adattativa mediata da CRISPR agli sforzi contemporanei volti a sviluppare e distribuire questo enzima per l'editing genetico programmabile. |
.SC con risoluzione 3,3 Å. Sebbene la somiglianza complessiva con gli omologhi dei mammiferi sia elevata, abbiamo riscontrato notevoli differenze nelle subunità soprannumerarie Cox26 e Cox13; il quest'ultimo mostra una disposizione unica che preclude la dimerizzazione CIV come si vede nei bovini. Un cambiamento conformazionale nel dominio della matrice di Cox5A-coinvolto nell'inibizione allosterica da parte dell'ATP-può derivare dalla sua associazione con CIII. La disposizione CIII-CIV evidenzia un'interfaccia di interazione conservata di CIII, sebbene occupato dal complesso I nei respirasomi dei mammiferi. Discutiamo i nostri risultati nel contesto del potenziale impatto della formazione di SC sulla regolazione del CIV. |
La regolazione dipendente dalla trascrizione della dinamica di replicazione modula la stabilità del genoma.I siti fragili comuni (CFS) sono loci ipersensibili allo stress di replicazione e punti caldi per i cromosomi riarrangiamenti nei tumori. I CFS si replicano tardi nella fase S, sono specifici del tipo cellulare e si annidano in grandi geni. L'impatto relativo dei conflitti di trascrizione-replicazione rispetto a una bassa densità negli eventi di iniziazione sulla fragilità è attualmente dibattuto. Qui abbiamo affrontato le relazioni tra trascrizione , replicazione e instabilità manipolando la trascrizione di grandi geni endogeni nelle cellule di pollo e umane. Abbiamo scoperto che l'induzione di una bassa trascrizione con un promotore debole destabilizza i grandi geni, mentre stimolando la loro trascrizione con promotori forti allevia l'instabilità. In particolare, i promotori forti hanno innescato un interruttore a un tempo di replica precedente, supportando un modello in cui alti livelli di trascrizione danno alle cellule più tempo per completare r eplicazione prima della mitosi. La trascrizione potrebbe quindi contribuire a mantenere l'integrità del genoma, sfidando l'opinione dominante secondo cui è esclusivamente una minaccia. |
Un atlante delle influenze genetiche sull'osteoporosi nell'uomo e nei topi.) da caratteristiche cellulari specifiche, tra cui la conformazione della cromatina e i siti accessibili della cromatina. ha eseguito la fenotipizzazione scheletrica rapida di 126 topi knockout con interruzioni nei geni target previsti e ha riscontrato un aumento della frequenza del fenotipo scheletrico anormale rispetto a 526 linee non selezionate (P < 0.0001). L'analisi approfondita di un gene, DAAM2, ha mostrato una diminuzione sproporzionata nella forza ossea rispetto alla mineralizzazione. Questo atlante genetico fornisce prove che collegano gli SNP associati ai geni causali, offre nuove informazioni sulla fisiopatologia dell'osteoporosi e mette in evidenza le opportunità per lo sviluppo di farmaci. |
Comprensione dei meccanismi molecolari nella segnalazione cellulare attraverso la variazione di sequenza naturale e artificiale.Lo spazio di sequenza delle proteine funzionalmente tollerato può ora essere esplorato in un modo senza precedenti, a causa dell'espansione dei database genomici e dello sviluppo di metodi ad alto rendimento per interrogare la funzione proteica. Per le proteine di segnalazione, diversi studi recenti hanno mostrato come l'analisi della variazione di sequenza sfrutti le informazioni disponibili sulla struttura proteica per fornire nuove informazioni sulla specificità e sullosterico regolazione. In questa recensione, discutiamo il lavoro recente che illustra come questo approccio emergente sta fornendo una comprensione più profonda delle proteine di segnalazione. |
Le strutture di TRPV2 in conformazioni distinte forniscono informazioni sul ruolo della torretta dei pori.I canali cationici della famiglia del potenziale recettore transitorio (TRP) servono importanti funzioni fisiologiche ruoli aprendosi in risposta a diversi stimoli intra ed extracellulari che regolano le loro porte inferiori o superiori. Nonostante studi approfonditi, il meccanismo di accoppiamento di queste porte è rimasto oscuro. Le strutture precedenti non sono riuscite a risolvere i loop extracellulari, noti nella sottofamiglia TRPV come \'pore torrette\', che sono prossimali alle porte superiori. Abbiamo stabilito l'importanza della torretta dei pori attraverso saggi di attività e risolvendo strutture di ratto TRPV2, sia con che senza una torretta intatta alle risoluzioni di 4.0 Å e 3.6 Å, rispettivamente. Questi strutture risolvono la torretta a pori a tutta lunghezza e rivelano stati completamente aperti e parzialmente aperti di TRPV2, entrambi con tasche vanilloidi non occupate. I nostri risultati suggeriscono un meccanismo attraverso il quale il segnale fisiologico s, come il legame lipidico, possono regolare il cancello inferiore e accoppiarsi al cancello superiore attraverso un meccanismo facilitato dalla torretta dei pori. |
La trascrizione determina l'inizio e la fine della replicazione del DNA nelle cellule umane.Sebbene la replicazione del DNA sia un aspetto fondamentale della biologia, non si sa cosa determina dove il DNA la replicazione inizia e si interrompe nel genoma umano. Abbiamo identificato e confrontato quantitativamente direttamente i siti di inizio e fine della replicazione in cellule umane non trasformate. Abbiamo scoperto che la replicazione inizia preferenzialmente nel sito di inizio della trascrizione dei geni occupati da alti livelli di RNA polimerasi II e termina nei loro siti di poliadenilazione, garantendo così la codirezionalità globale della trascrizione e della replicazione, in particolare alle estremità del gene 5\'. Durante lo stress di replicazione, l'inizio della replicazione viene stimolato a valle dei geni e la terminazione viene ridistribuita ai corpi genici; questo riorienta globalmente la replica rispetto alla trascrizione intorno alle estremità del gene 3\'. Questi dati suggeriscono che l'inizio e la terminazione della replicazione sono accoppiati a tr iscrizione nelle cellule umane e proporre un modello per l'impatto dello stress di replicazione sull'integrità del genoma. |
Base strutturale del riconoscimento della tacca da parte della γ-secretasi umana.La scissione aberrante della tacca da parte della γ-secretasi porta a diversi tipi di cancro, ma come γ -secretasi riconosce che il suo substrato rimane sconosciuto. Qui riportiamo la struttura della microscopia crioelettronica della γ-secretasi umana in complesso con un frammento di Notch a una risoluzione di 2,7 Å. L'elica transmembrana di Notch è circondata da tre domini transmembrana di PS1 e il -strand carbossi-terminale del frammento Notch forma un -sheet con due -strand indotti dal substrato di PS1 sul lato intracellulare. La formazione del -sheet ibrido è essenziale per la scissione del substrato, che si verifica al carbossile- estremità terminale dell'elica transmembrana di Notch. PS1 subisce un pronunciato riarrangiamento conformazionale in seguito al legame con il substrato. Queste caratteristiche rivelano la base strutturale del riconoscimento di Notch e hanno implicazioni per il reclutamento della proteina precursore dell'amiloide da parte della γ-secretasi. |
Fornitura mirata di ossido nitrico tramite una coppia enzima-profarmaco basata su \'bump-and-hole\'.La generazione spazio-temporale di ossido nitrico ( NO), un versatile messaggero endogeno, è controllato con precisione. Nonostante il suo potenziale terapeutico per un'ampia gamma di malattie, le terapie a base di NO sono limitate clinicamente a causa della mancanza di strategie efficaci per fornire con precisione NO a un sito specifico. Nel presente studio , abbiamo sviluppato un nuovo sistema di rilascio di NO tramite la modifica di una coppia enzima-profarmaco di galattosidasi-galattosil-NONOato utilizzando una strategia \'bump-and-hole\'. La consegna precisa ai tessuti mirati è stata chiaramente dimostrata da un'imaging nel vicino infrarosso in vivo Il potenziale terapeutico è stato valutato sia in modelli di ischemia degli arti posteriori di ratto che in modelli di danno renale acuto di topo. La somministrazione mirata di NO ha chiaramente migliorato la sua efficacia terapeutica nella riparazione dei tessuti e nel recupero funzionale e ha abolito gli effetti collaterali dovuti al rilascio sistemico di NO. Il protocollo sviluppato ha un'ampia applicabilità nella somministrazione mirata di importanti molecole di segnalazione gassose e offre un potente strumento per lo studio dei meccanismi molecolari rilevanti. |
Le chinasi CTD non canoniche regolano l'RNA polimerasi II in modo specifico per classe di geni.le ripetizioni eptade e le fosforilazioni sequenziali di Ser7, Ser5 e Ser2 si verificano universalmente a geni trascritti da Pol II. La fosforilazione di Thr4, tuttavia, sembra modulare selettivamente la trascrizione di specifiche classi di geni. Qui, identifichiamo dieci nuove chinasi Thr4 da diversi gruppi strutturali di chinasi. Inibizione chimica irreversibile della chinasi Thr4 più attiva, Hrr25, rivela un nuovo ruolo per questa chinasi nella terminazione della trascrizione di una classe specifica di geni snoRNA non codificanti I profili a livello di genoma di Hrr25 rivelano un arricchimento selettivo in 3\' regioni di geni non codificanti che mostrano difetti di terminazione. sono riconosciuti da Rtt103, un componente chiave del meccanismo di terminazione. I nostri risultati suggeriscono che queste chinasi CTD non comuni posizionano segni di fosfo-Thr4 per regolare l'espressione dei geni mirati. |
Osservazione di stati acustici topologici di ordine superiore protetti da simmetria chirale generalizzata.I sistemi topologici sono intrinsecamente robusti al disordine e alle perturbazioni continue, con conseguente dissipazione- trasporto a bordo libero di elettroni nei solidi quantistici, o guida senza riflessione di fotoni e fononi in sistemi d'onda classici caratterizzati da invarianti topologici. Recentemente, è stata introdotta una nuova classe di materiali topologici caratterizzati da polarizzazione di massa, ed è stato dimostrato di ospitare topologico di ordine superiore stati d'angolo Qui, dimostriamo teoricamente e sperimentalmente che le meta-strutture acustiche bidimensionali stampate in 3D possono possedere una polarizzazione topologica di massa non banale e ospitare un bordo unidimensionale e stati d'angolo zero dimensionali del secondo ordine di tipo Wannier con proprietà acustiche uniche. Osserviamo stati topologici di secondo ordine protetti da una simmetria chirale generalizzata della metastruttura, localizzati a gli angoli e sono appuntati a \'zero energia\'. È interessante notare che, a differenza degli stati \'a energia zero\' protetti dalla simmetria chirale convenzionale, la simmetria chirale generalizzata del nostro sottoreticolo a tre atomi consente la loro sovrapposizione spettrale con il continuum degli stati di massa senza perdite. I nostri risultati offrono possibilità per un controllo avanzato della propagazione e della manipolazione del suono, anche all'interno del continuum radiativo. |
Criticità quantistica multiferroica.Il limite di temperatura zero di una transizione di fase continua è contrassegnato da un punto critico quantistico, che può generare effetti fisici che si estendono a temperature elevate. La criticità quantistica magnetica è ora ben consolidata ed è stata esplorata in sistemi che vanno dai metalli fermioni pesanti ai materiali quantistici di Ising. Recentemente è stato dimostrato anche un comportamento critico quantistico ferroelettrico, motivando una raffica di ricerche che ne studiano le conseguenze. Introduciamo il concetto di criticità quantistica multiferroica, in cui sia la criticità quantistica magnetica che ferroelettrica si verificano nello stesso sistema. Sviluppiamo la fenomenologia della criticità quantistica multiferroica e descriviamo le firme sperimentali associate, come la stabilità di fase e le relazioni di scala modificate degli osservabili. diversi sistemi di materiali che potrebbero essere sintonizzati sulla criticità quantistica multiferroica utilizzando leghe e st pioggia come parametri di controllo. Speriamo che questi risultati stimolino l'esplorazione dell'interazione tra diversi tipi di comportamenti critici quantistici. |
Mappatura ad alta risoluzione dell'attività cerebrale corticale infraslow abilitata dai microtransistor di grafene.La registrazione dei segnali cerebrali infraslow (<0.1 Hz) con i microelettrodi è grave ostacolato dagli attuali materiali dei microelettrodi, principalmente a causa delle limitazioni derivanti dalla deriva della tensione e dall'elevata impedenza dell'elettrodo. Quindi, la maggior parte dei sistemi di registrazione include filtri passa-alto che risolvono problemi di saturazione ma vanno di pari passo con la perdita di informazioni fisiologiche e patologiche. In questo lavoro, utilizziamo array flessibili epicorticali e intracorticali di transistor ad effetto di campo con soluzione di grafene (gSGFET) per mappare la depressione di diffusione corticale nei ratti e dimostrare che i gSGFET sono in grado di registrare, con alta fedeltà, segnali infraslow insieme a segnali nel tipico potenziale di campo locale larghezza di banda. L'ampia larghezza di banda di registrazione risulta dall'accoppiamento diretto ad effetto di campo del transistor attivo, in contrasto con gli elettrodi passivi standard, come w tutto come dall'inerzia elettrochimica del grafene. Sfruttando tale funzionalità, prevediamo ampie applicazioni della tecnologia gSGFET per il monitoraggio dell'attività cerebrale infraslow sia nella ricerca che in clinica. |
Svelare il legame tra il prezzo globale della gomma e la deforestazione tropicale in Cambogia.Le foreste tropicali continuano a subire una rapida trasformazione. L'espansione dell'albero della gomma (Hevea) brasiliensis) è stata segnalata come una delle principali cause della perdita di foreste, collegata a un boom della domanda del mercato. I mercati delle materie prime distanti hanno stimolato un'ondata di concessioni fondiarie economiche su larga scala concesse in tutto il sud-est asiatico tropicale. Usando le immagini satellitari, mostriamo l'impatto delle piantagioni di alberi della gomma sulla copertura forestale cambogiana e analizzare come i tassi di conversione annuali da foresta a gomma si riferiscono ai prezzi globali della gomma dal 2001 al 2015. Abbiamo scoperto che il 23,5 ± 1,8% della copertura forestale nazionale è stato eliminato in questo periodo, con 23,2 ± 3,6 % di foresta disboscata convertita in piantagioni di gomma. I tassi di conversione annuali da foresta a gomma sono strettamente correlati ai prezzi globali della gomma, con un intervallo di tempo di 8-9 mesi (Pearson\'s r = 0,93). I nostri risultati rivelano un forte legame tra i mercati globali delle materie prime e la perdita di foreste tropicali, in particolare nei paesi con politiche fondiarie orientate al rapido sviluppo. |
L'analisi pan-genomica del girasole mostra che l'ibridazione ha alterato il contenuto genico e la resistenza alle malattie.Le piante e gli animali domestici spesso mostrano risposte drammatiche alla selezione, ma le origini della diversità genetica alla base di queste risposte rimangono poco conosciute. Nonostante i colli di bottiglia nell'addomesticamento e nel miglioramento, il girasole coltivato rimane geneticamente molto variabile, probabilmente a causa dell'ibridazione con i parenti selvatici. Per caratterizzare la diversità genetica nel girasole e quantificare i contributi dei parenti selvatici, abbiamo sequenziato 287 linee coltivate, 17 varietà autoctone native americane e 189 accessioni selvatiche che rappresentano 11 specie selvatiche compatibili. Le sequenze di cultivar che non sono state mappate al riferimento del girasole sono state assemblate de novo per ciascun genotipo per determinare il repertorio genico, o \'pan-genoma\', del girasole coltivato. I geni assemblati sono stati quindi confrontati con le specie selvatiche per stimare le origini. I risultati indicano che t Il pan-genoma del girasole coltivato comprende 61.205 geni, di cui il 27% varia tra i genotipi. Circa il 10% del pangenoma del girasole coltivato deriva dall'introgressione da specie di girasole selvatiche e l'1,5% dei geni è originato esclusivamente dall'introgressione. Le analisi funzionali dell'ontologia genica indicano inoltre che i geni associati alla resistenza biotica sono sovrarappresentati nelle regioni introgresse, un'osservazione coerente con i record di riproduzione. Le analisi della variazione allelica associata alla resistenza alla peronospora forniscono un esempio in cui tali introgressioni hanno contribuito alla resistenza a una malattia difficile a livello globale. |
Generazione diretta di cellule staminali pluripotenti indotte umane naive da cellule somatiche in microfluidica.Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) sono generate tramite l'espressione del fattori di trascrizione OCT4 (noto anche come POU5F1), SOX2, KLF4 e cMYC (OSKM) nelle cellule somatiche. Contrariamente alle iPSC murine naive, le iPSC umane convenzionali sono in uno stato più avanzato dal punto di vista dello sviluppo chiamato pluripotenza innescata. Qui, segnaliamo che l'ingenuità umana le iPSC (niPSC) possono essere generate direttamente da meno di 1.000 cellule somatiche umane primarie, senza richiedere una manipolazione genetica stabile, tramite la consegna di RNA messaggeri modificati utilizzando la microfluidica L'espressione dei fattori OSKM in combinazione con NANOG per 12 giorni genera niPSC che sono libere di transgeni, cariotipicamente normali e mostrano caratteristiche trascrizionali, epigenetiche e metaboliche indicative dello stato ingenuo. È importante sottolineare che le niPSC si differenziano in modo efficiente in tutti e tre gli strati germinali. Mentre ni I PSC possono essere generati a bassa frequenza in condizioni convenzionali, il nostro approccio alla microfluidica consente la produzione robusta ed economica di niPSC specifici per paziente per applicazioni di medicina rigenerativa, inclusi modelli di malattie e screening dei farmaci. |
Le dinamiche della diversità genetica adattiva durante le prime fasi dell'evoluzione clonale.Le dinamiche della diversità genetica nelle grandi popolazioni cellulari in evoluzione clonale sono poco conosciute, nonostante abbia implicazioni per il trattamento del cancro e delle infezioni microbiche. Qui, combiniamo il tracciamento del lignaggio del codice a barre, il sequenziamento dei cloni adattivi e la modellazione matematica delle dinamiche mutazionali per comprendere i cambiamenti della diversità adattativa durante l'evoluzione sperimentale di Saccharomyces cerevisiae sotto l'azoto e la limitazione del carbonio. Troviamo che , nonostante le differenze nei meccanismi mutazionali benefici e negli effetti di fitness, la diversità genetica adattiva precoce aumenta in modo prevedibile, guidata dall'espansione di molti lignaggi a singolo mutante. Tuttavia, segue un crollo della diversità adattiva, causato da cloni \'jackpot\' a doppio mutante altamente in forma che sono alimentati da singoli mutanti in crescita esponenziale, un processo strettamente correlato al classico Luria-Delbrück exp erimento. È probabile che il crollo della diversità sia una caratteristica generale dell'evoluzione asessuale con interferenza clonale; tuttavia, sia la sua tempistica che la sua grandezza sono stocastiche e dipendono dalla dimensione della popolazione, dalla distribuzione degli effetti benefici sulla forma fisica e dai modelli di epistasi. |
Le reti ecologiche rivelano la resilienza degli agroecosistemi ai cambiamenti nella gestione agricola.La gestione sostenibile degli ecosistemi e la crescita della produttività agricola sono al centro del Obiettivi di sviluppo sostenibile delle Nazioni Unite\' per il 2030. Nuovi regimi di gestione potrebbero rivoluzionare la produzione agricola, ma richiedono una valutazione dei rischi e delle opportunità. La sostituzione della gestione convenzionale esistente delle infestanti con colture geneticamente modificate e resistenti agli erbicidi (GMHT), ad esempio, potrebbe ridurre applicazioni di erbicidi e aumentare i raccolti, ma rimane controverso a causa delle preoccupazioni sui potenziali impatti sulla biodiversità. Finora, tali nuovi regimi sono stati valutati a livello di specie o di assemblaggio, mentre gli effetti di rete ecologica di livello superiore rimangono in gran parte non considerati. Qui, conduciamo un'analisi di rete su larga scala delle comunità di invertebrati in 502 allevamenti del Regno Unito per la gestione della GMHT in diversi tipi di colture. che le proprietà a livello di rete erano modellate in modo schiacciante dal tipo di coltura, mentre la struttura e la robustezza della rete erano apparentemente inalterate dalla gestione di GMHT. Ciò suggerisce che gli effetti specifici del taxon riportati in precedenza non si sono intensificati in un cambiamento strutturale sistemico di livello superiore nel più ampio ecosistema agricolo. Il nostro studio evidenzia i limiti attuali delle valutazioni autocologiche dell'effetto in agricoltura in cui le interazioni tra specie e i potenziali effetti compensatori sono trascurati. Sosteniamo l'adozione delle valutazioni a livello di sistema più olistiche che esploriamo qui, che integrano le valutazioni esistenti per soddisfare le nostre future esigenze agricole. |
L'imaging panoramico di topi trasparenti rivela proiezioni neuronali di tutto il corpo e connessioni cranio-meningi.L'analisi di interi corpi di roditori trasparenti dopo la pulizia potrebbe fornire risultati biologici olistici informazioni sulla salute e sulla malattia, ma l'imaging affidabile e la quantificazione dei segnali delle proteine fluorescenti in profondità all'interno dei tessuti è rimasta una sfida. Qui, abbiamo sviluppato vDISCO, una tecnologia di immunomarcatura di tutto il corpo basata sulla pressione e basata su nanobody per migliorare il segnale delle proteine fluorescenti fino a due ordini di grandezza. Questo ci ha permesso di visualizzare e quantificare i dettagli subcellulari attraverso ossa, pelle e tessuti altamente autofluorescenti di topi trasparenti intatti. Per la prima volta, abbiamo visualizzato proiezioni neuronali di tutto il corpo in topi adulti. Abbiamo valutato il trauma del SNC effetti in tutto il corpo e trovato degenerazione dei terminali nervosi periferici nel torso Inoltre, vDISCO ha rivelato brevi connessioni vascolari tra midollo cranico e reggiseno nelle meningi, che sono state riempite di cellule immunitarie dopo l'ictus. Pertanto, il nostro nuovo approccio consente studi imparziali e completi delle interazioni tra il sistema nervoso e il resto del corpo. |
Ultrasoft electronics per monitorare i cardiomiociti a pulsazione dinamica., è stata dimostrata la mappatura elettrofisiologica tridimensionale dei cardiomiociti. Tuttavia, il monitoraggio quantitativo delle cellule che mostrano una dinamica significativa movimenti tramite sonde elettriche per un lungo periodo senza alterare il loro movimento naturale rimane una sfida. Qui, presentiamo elettronica ultrasoft con nanomesh che monitorano il potenziale di campo dei cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte umane su un idrogel, consentendo loro di muoversi dinamicamente senza interferenza. A causa della straordinaria morbidezza delle nanomesh, i cardiomiociti attaccati alle nanomesh mostrano movimenti di contrazione e rilassamento paragonabili a quelli dei cardiomiociti senza nanomesh attaccate. I nostri dispositivi nanomesh multistrato mantengono operazioni affidabili in un ambiente liquido, consentendo la registrazione dei potenziali di campo dei cardiomiociti per un periodo di 96 h senza significativi t degradazione dei dispositivi nanomesh o danneggiamento dei cardiomiociti. |
Autoguarigione del danno elettrico nei polimeri mediante nanoparticelle superparamagnetiche.. Qui, dimostriamo che l'aggiunta di meno dello 0,1% in volume di superparamagnetico nanoparticelle in un polimero termoplastico consente la riparazione delle regioni danneggiate dall'albero elettrico e il ripristino delle proprietà isolanti. Sotto l'applicazione di un campo magnetico oscillante, le nanoparticelle incorporate migrano verso gli alberi elettrici e generano una temperatura locale più elevata, che guarisce l'elettricità canali ad albero nel polimero. Il nostro metodo ci consente di rigenerare la rigidità dielettrica e la resistività elettrica su più cicli di formazione e guarigione degli alberi, che potrebbero essere utilizzati per aumentare la durata e la sostenibilità dei cavi di alimentazione per applicazioni elettroniche ed energetiche. |
Akt2 media la resistenza ai glucocorticoidi nelle neoplasie linfoidi attraverso l'asse FoxO3a/Bim e funge da bersaglio diretto per l'inversione della resistenza.I glucocorticoidi (GC) sono ampiamente utilizzati farmaci nel trattamento delle neoplasie linfoidi; la resistenza dei GC nei linfociti conferisce prognosi infausta e i meccanismi sono poco conosciuti. Qui, abbiamo scoperto che le cellule della leucemia linfoblastica acuta T (T-ALL) acquisiscono resistenza all'uccisione mediata dal desametasone (DEX) attraverso l'uccisione anormale attivazione di Akt, con conseguente inibizione della via FoxO3a/Bim. Lo stato resistente è stato segnalato per essere associato con aumento della glicolisi, mutazioni attivanti NOTCH1 e via attivata PI3K/siero GS chinasi regolate (SGK). L'uso di inibitori della via di cui sopra bloccato FoxO3a- fosforilazione e l'uccisione mediata da DEX parzialmente migliorata di cellule T-ALL resistenti ai GC, rivelando ulteriormente il ruolo essenziale della via FoxO3a/Bim nello sviluppo della resistenza ai GC. f Akt è più efficace nel ripristinare la sensibilità al DEX dei linfociti resistenti ai GC in vitro e in vivo, ma mostra una significativa epatotossicità in vivo. Un'espressione significativamente elevata di Akt2 e non di Akt1 nei linfociti intrinsecamente, secondariamente resistenti ai GC e nei pazienti con LLA recidivante/refrattaria implica un bersaglio più specifico per la resistenza ai GC. Meccanicamente, Akt2 ha una capacità di legame più forte con FoxO3a rispetto ad Akt1 e agisce come un regolatore negativo diretto e principale dell'attività di FoxO3a guidando la resistenza del GC. L'inibizione farmacologica di Akt2 ripristina in modo più efficace la sensibilità ai GC rispetto all'inibizione di Akt1 in vitro, mostra un maggiore effetto sinergico agendo con DEX e inverte la resistenza ai GC nei tumori linfoidi T o B resistenti ai GC in vivo con ridotta tossicità epatica. In sintesi, questi risultati suggeriscono che Akt2 potrebbe fungere da chinasi più diretta e specifica che media la resistenza GC attraverso la via di segnalazione FoxO3a/Bim, e l'inibizione di Akt2 può essere esplorata come un bersaglio promettente per il trattamento delle neoplasie ematopoietiche resistenti alla GC. |
Un metodo quantitativo per misurare lo spessore della pelle nell'edema delle gambe nelle donne in gravidanza utilizzando l'ecografia portatile B-Scan: un confronto tra donne obese e non obese.BACKGROUND Questo studio mirava a utilizzare un metodo ad ultrasuoni portatile per misurare quantitativamente lo spessore della pelle e per confrontare l'edema delle gambe in donne in gravidanza obese e non obese. MATERIALI E METODI Trentasei donne in gravidanza (17 primipare e 19 multipare) a 27/28 e A 37/38 settimane di gravidanza, con e senza edema alle gambe, è stato misurato lo spessore cutaneo della parte inferiore della gamba utilizzando un dispositivo per ecografia portatile B-scan (72 gambe e un massimo di 98 misurazioni). Le misurazioni sono state confrontate tra donne che erano obese prima della gravidanza, con un indice di massa corporea (BMI) ≥25 kg/m² e non obesi con un BMI <25 kg/m² RISULTATI Lo spessore della pelle delle gambe nelle donne in gravidanza con edema era significativamente aumentato rispetto a quello nelle donne in gravidanza senza edema (6,4 ±0,3 mm contro 4,6±0,4 mm) (p=0.0001). C'era una correlazione significativa tra il grado di edema della vaiolatura e lo spessore della pelle in tutte le gambe edematose (r=0.56; n=98; p<0.0001). Il livello limite di edema misurato mediante ultrasuoni portatili nelle donne in gravidanza non obese era di 4,7 mm (sensibilità 83,9%, specificità 66,7%) ed era di 7,5 mm nelle donne in gravidanza obese. Le donne in gravidanza obese con edema avevano uno spessore della pelle delle gambe significativamente maggiore rispetto alle donne in gravidanza non obese con edema (11,3±1,3 mm vs. 5,7±0,2 mm) (p<0.0001). CONCLUSIONI L'ecografia portatile è un metodo affidabile per misurare quantitativamente lo spessore cutaneo della parte inferiore della gamba nell'edema associato alla gravidanza. Ci si può aspettare che lo spessore della pelle nelle donne in gravidanza obese con edema sia significativamente aumentato rispetto alle donne in gravidanza non obese con edema. |
Necessità di servizi di intervento per la promozione dell'uso del preservativo da parte delle lavoratrici del sesso per considerare le dimensioni dei luoghi di intrattenimento: uno studio trasversale.SFONDO Preservativo coerente l'uso tra le lavoratrici del sesso (FSW) è un intervento chiave nel programma di controllo dell'AIDS cinese. il grado dei luoghi può svolgere un ruolo nella conoscenza relativa all'HIV/AIDS e nell'uso coerente del preservativo delle prostitute. MATERIALI E METODI È stato condotto uno studio trasversale tra 802 FSW nel 2016 a Fuyang, in Cina. Un questionario auto-somministrato è stato utilizzato per valutare la necessità di diversi servizi di intervento promozione di un uso coerente del preservativo tra gli FSW in luoghi di intrattenimento di diverso grado RISULTATI L'analisi di regressione logistica multivariata ha indicato che i punteggi di conoscenza della trasmissione dell'HIV d L'educazione tra pari è stata associata a un uso costante del preservativo in luoghi di grandi dimensioni, mentre l'educazione tra pari è stata associata a un uso coerente del preservativo in luoghi di medie dimensioni. I punteggi di conoscenza delle vie di non trasmissione dell'HIV, i punteggi di conoscenza della prevenzione/controllo dell'AIDS e l'educazione tra pari sono stati associati all'uso coerente del preservativo in piccoli luoghi. CONCLUSIONI I nostri dati suggeriscono che le strategie per rafforzare gli interventi sui benefici per la salute derivanti dall'uso coerente del preservativo degli FSW dovrebbero differire in base alle dimensioni della sede. |
Cocolecistectomia laparoscopica simultanea e chirurgia combinata endoscopica e laparoscopica per un tumore endoluminale del colon sigmoideo: un caso clinico.BACKGROUND Un trattamento per i tumori endoluminali del colon è la resezione endoscopica, cioè la resezione endoscopica della mucosa (EMR) In questo rapporto descriviamo un caso di tumore endoluminale asportato in modo sicuro e completo mediante chirurgia combinata endoscopica e laparoscopica (CELS). il nostro ospedale per la colelitiasi e abbiamo programmato una colecistectomia. Aveva una storia chirurgica per cancro dell'endometrio e stava assumendo amlodipina 2,5 mg/die per l'ipertensione. Una colonscopia preoperatoria per lo screening ha rivelato un tumore endoluminale di 18 mm nel colon sigmoideo. Noi cercato di asportarlo mediante EMR, ma la flessione del colon, che era considerata dovuta all'adesione del precedente trattamento chirurgico, era grave, quindi era difficile resecare il tumore endoluminale mediante endoscopia. ha condotto la colecistectomia laparoscopica e la mobilizzazione del colon sigmoideo. La flessione del colon sigmoideo è stata rilasciata, consentendoci di condurre l'EMR al tumore endoluminale. Non sono state osservate complicanze intraoperatorie o postoperatorie. CONCLUSIONI La CELS può rendere resecabile un tumore endoluminale mediante EMR senza resezione del colon e l'esecuzione simultanea di CELS e colecistectomia laparoscopica è meno invasiva. |
Terapia con somatostatina in pazienti con ascite massiva dopo trapianto di fegato.BACKGROUND Pazienti con ascite massiva (MA) dopo trapianto di fegato (LT, qui definita come giornaliera) drenaggio ascitico più di 1000 ml al giorno per più di 7 giorni dopo il trapianto di fegato) sono a maggior rischio di infezione, ipoalbuminemia, perdita del trapianto e persino mortalità. Lo scopo di questo studio di coorte retrospettivo era di indagare gli effetti della somatostatina su pazienti con MA dopo LT. MATERIALI E METODI Sono stati inclusi 28 pazienti con cirrosi epatica o carcinoma epatocellulare sottoposti a LT complicata da MA nel postoperatorio. Dieci partecipanti stavano ricevendo terapia con somatostatina. Sono stati studiati il decorso postoperatorio e gli effetti avversi del farmaco. Drenaggio ascitico giornaliero postoperatorio e urina anche la produzione è stata registrata e confrontata con quella del gruppo non somatostatina RISULTATI Il gruppo somatostatina aveva significativamente meno ascite e dopo LT rispetto al gruppo non somatostatina (p=0.002). La produzione di urina è stata significativamente aumentata dopo la somministrazione di somatostatina (p<0.001). Dopo la terapia con somatostatina non si sono verificati effetti avversi gravi che influenzano la funzione del trapianto o complicanze fatali. CONCLUSIONI Il trattamento con somatostatina è utile per la gestione dell'MA dopo il trapianto di fegato. |
Soppressione dell'induzione di IFN-α e -β attraverso il sequestro di IRF7 in corpi di inclusione virale da parte di proteine non strutturali NS nella febbre grave con sindrome da trombocitopenia infezione da Bunyavirus.L'induzione di IFN di tipo I durante l'infezione virale è cruciale per la difesa dell'ospite. IRF 3 e IRF7 svolgono un ruolo fondamentale come fattori di trascrizione chiave nell'attivazione dell'induzione di IFN. I virus hanno sviluppato una varietà di strategie per eludere l'immunità innata. I nostri studi precedenti hanno dimostrato che la proteina non strutturale (NS) della febbre grave con virus della sindrome trombocitopenica (SFTSV) può sopprimere l'induzione di IFN-β attraverso la sua interazione con la chinasi-1 che lega il serbatoio e sequestrando l'inibitore del fattore nucleare kappa B chinasi (IKK) complesso nei corpi di inclusione formati da NS In questo studio, abbiamo caratterizzato la funzione unica di IRF7 nell'immunità innata e il suo ruolo nell'indurre in particolare IFN-α, regolato da NS durante l'infezione da SFTSV in sette tipi cellulari di origine umana. Mentre IRF3 è espresso in modo costitutivo, IRF7 è stato significativamente indotto in modo differenziale in vari tipi di cellule in risposta all'infezione da SFTSV, ha promosso l'induzione di IFN-α2 e -α4 e ha ulteriormente indotto l'IFN-β, contribuendo così alla soppressione della replicazione virale. I nostri dati indicano che gli NS hanno interagito direttamente con e sequestrato IRF7 nei corpi di inclusione, che è diverso dall'IRF3 che interagisce indirettamente con gli NS. Sebbene l'interazione di NS con IRF7 non abbia inibito la fosforilazione di IRF7, p-IRF7 è stato intrappolato nei corpi di inclusione, determinando una significativa riduzione dell'induzione di IFN-α2 e -α4 e quindi una migliore replicazione virale. L'interazione degli NS virali con IRF7 e IRF3 e il successivo sequestro di questi fattori di trascrizione nei corpi di inclusione virale, una strategia unica utilizzata da questo flebovirus, può garantire un'efficace evasione e soppressione dell'immunità innata dell'ospite. |
L'attivazione del recettore degli acidi grassi Omega-3 GPR120 protegge dal danno ischemico focale cerebrale prevenendo l'infiammazione e l'apoptosi nei topi.Recettore accoppiato a proteine G 120 (GPR120) ha dimostrato di regolare negativamente l'infiammazione e l'apoptosi, ma il suo ruolo nel danno ischemico cerebrale rimane poco chiaro. Utilizzando un modello in vivo di occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO) e un modello in vitro di deprivazione di ossigeno-glucosio (OGD) , abbiamo studiato il ruolo potenziale e i meccanismi molecolari di GPR120 nel danno ischemico cerebrale focale. È stata osservata un'aumentata espressione di GPR120 nella microglia e nei neuroni a seguito di ischemia indotta da MCAO in topi C57BL/6 di tipo selvatico. Il trattamento con acido docosaesaenoico (DHA) ha inibito l'OGD-indotto risposta infiammatoria nelle cellule BV2 della microglia primaria e della microglia murina, mentre il silenziamento di GPR120 ha esacerbato fortemente l'infiammazione indotta da OGD e ha abolito gli effetti antinfiammatori del DHA. Il DHA ha inibito l'infiammazione indotta da OGD attraverso GPR120 che interagisce con -arrestin2. Oltre alla sua funzione antinfiammatoria, GPR120 ha anche svolto un ruolo nell'apoptosi poiché il suo knockdown ha compromesso l'effetto antiapoptotico del DHA nelle cellule di feocromocitoma di ratto indotto da OGD (PC12). Infine, utilizzando il modello murino MCAO, abbiamo dimostrato che l'attivazione di GPR120 protegge dal danno ischemico cerebrale focale prevenendo l'infiammazione e l'apoptosi. Il nostro studio ha indicato che il targeting farmacologico di GPR120 può fornire un nuovo approccio per il trattamento dei pazienti con ictus ischemico. |
Caratterizzazione e valutazione dell'attività dell'inflammasoma e della caspasi-1: rilevamento e valutazione basati su citometro a flusso per immagini di macchie di inflammasoma e attivazione della caspasi-1.strumento che caratterizza quantitativamente e qualitativamente la frequenza, l'area e la distribuzione cellulare delle macchie ASC e l'attività della caspasi-1 nelle cellule murine e umane. A differenza di TOFIE, questo metodo differenzia tra macchie perinucleari singolari e falsi positivi. Con la nostra tecnica mostriamo anche che la presenza di NLRP3 riduce la dimensione degli speck ASC, che è ulteriormente ridotta dalla presenza di caspasi attiva 1. La capacità del nostro approccio di rilevare e quantificare simultaneamente gli speck ASC e l'attività della caspasi-1, sia a livello di popolazione che di singola cellula, lo rende lo strumento più potente disponibile per visualizzare e quantificare l'impatto delle mutazioni sull'assemblaggio e sull'attività dell'inflammasoma. |
Espressione di un recettore funzionale dell'IL-2 nelle cellule muscolari lisce vascolari.Molti tipi di cellule non linfoidi esprimono almeno due, se non tutte e tre, le subunità dell'IL-2R; sebbene, rispetto ai linfociti, si sappia relativamente poco su come l'IL-2 influenzi la funzione delle cellule non linfoidi. Le limitate informazioni disponibili suggeriscono che l'IL-2 ha un impatto sostanziale su cellule come le cellule epiteliali gastrointestinali, le cellule endoteliali cellule e fibroblasti. In un precedente rapporto del nostro laboratorio, abbiamo notato che i topi deficienti di IL-2 e IL-2Rβ perdono le cellule muscolari lisce nel tempo, con conseguente aorta aneurismatica ed esofago ectasico. Questa scoperta, combinata con il nostro lavoro che mostra che IL-2 circonda le cellule muscolari lisce vascolari per associazione con perlecan, ci ha portato a chiederci se le cellule muscolari lisce vascolari esprimono un'IL-2R. A tal fine, abbiamo riportato l'espressione di IL-2Rβ su cellule muscolari lisce vascolari umane e murine. Segnaliamo ora che vas le cellule muscolari lisce culari esprimono tutte e tre le subunità dell'IL-2R e tale espressione di IL-2Rα varia con il fenotipo delle cellule muscolari lisce vascolari. Inoltre, dimostriamo che, attraverso un IL-2R funzionale, IL-2 avvia percorsi di segnalazione e influisce sulla funzione delle cellule muscolari lisce vascolari. Infine, dimostriamo che l'espressione di IL-2 aumenta all'inizio di condizioni che promuovono l'iperplasia intimale, suggerendo un meccanismo attraverso il quale il sistema IL-2/IL-2R può avere un impatto su questa diffusa patologia vascolare. |
Un cambiamento strutturale indotto dal ligando nella proteina 1 che lega gli acidi grassi è associato al potenziamento degli agonisti del recettore α attivati dal proliferatore dei perossisomi.Proliferatori dei perossisomi- recettore α attivato (PPARα) è un regolatore trascrizionale del metabolismo lipidico. GW7647 è un potente agonista PPARα che deve raggiungere il nucleo per attivare questo recettore. Nelle cellule che esprimono la proteina 1 legante gli acidi grassi umani (FABP1), il trattamento con GW7647 aumenta la FABP1\'s localizzazione nucleare e potenzia l'attivazione di PPARα mediata da GW7647; GW7647 è meno efficace nelle cellule che non esprimono FABP1 Per chiarire il meccanismo sottostante, qui abbiamo sostituito i residui in FABP1 noti per dettare la segnalazione lipidica da parte di altre proteine leganti i lipidi intracellulari. Lys-20 e Lys-31 ad Ala nella calotta elicoidale FABP1 non hanno influenzato né la sua localizzazione nucleare né l'attivazione di PPARα Al contrario, la sostituzione di Ala di Lys-57, Glu-77 e Lys-96, che si trova nei loop ad jacent alla regione portale di legame del ligando, ha abolito sia la localizzazione nucleare di FABP1 che l'attivazione di PPARα indotta da GW7647, ma ha avuto scarso effetto sull'affinità di legame di GW7647-FABP1. Utilizzando la spettroscopia NMR in soluzione, abbiamo determinato la struttura FABP1 wildtype e analizzato le dinamiche nelle strutture apo e GW7647-bound sia del wildtype che del triplo mutante K57A/E77A/K96A. Abbiamo scoperto che il legame di GW7647 causa pochi cambiamenti nella spina dorsale FABP1, ma il solvente espone diversi residui nei circuiti attorno alla regione portale, inclusi Lys-57, Glu-77 e Lys-96. Questi residui diventano anche più solventi esposti al legame di FABP1 con l'acido oleico agonista PPARα endogeno. Insieme alle osservazioni precedenti, i nostri risultati suggeriscono che il legame di GW7647 stabilizza una conformazione FABP1 che promuove la sua interazione con PPARα. Concludiamo che l'attività completa dell'agonista PPARα di GW7647 richiede il trasporto dipendente da FABP1 e processi di localizzazione nucleare. |
I batteri intestinali commensali convertono l'immunosoppressore tacrolimus in metaboliti meno potenti.Il tacrolimus mostra un'esposizione al farmaco bassa e variabile dopo la somministrazione orale, ma i fattori che contribuiscono rimangono poco chiari Sulla base del nostro recente rapporto che mostra una correlazione positiva tra l'abbondanza fecale di Faecalibacterium prausnitzii e la dose orale di tacrolimus nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, abbiamo testato se F. prausnitzii e altri batteri abbondanti nell'intestino sono in grado di metabolizzare il tacrolimus. alla produzione di due composti (il principale denominato M1), che non è stato osservato durante l'incubazione di tacrolimus con microsomi epatici. L'isolamento, la purificazione e il chiarimento della struttura mediante spettrometria di massa e spettroscopia di risonanza magnetica nucleare hanno indicato che M1 è una cheto-riduzione C-9 prodotto di tacrolimus Test di attività farmacologica utilizzando cellule mononucleate del sangue periferico umano hanno dimostrato che M1 è 15 volte meno potente del tacrolimus come immunosoppressore. Lo screening di 22 specie di batteri intestinali ha rivelato che la maggior parte dei batteri Clostridiales sono estesi metabolizzatori del tacrolimus. La conversione del tacrolimus in M1 è stata verificata in campioni di feci fresche di due adulti sani. M1 è stato rilevato anche nei campioni di feci di riceventi di trapianto di rene che avevano assunto tacrolimus per via orale. Insieme, questo studio presenta il metabolismo dei batteri intestinali come una via di eliminazione precedentemente non riconosciuta di tacrolimus, che potenzialmente contribuisce all'esposizione bassa e variabile a tacrolimus dopo la somministrazione orale. |
L'esaurimento delle isole di segnalazione della proteina chinasi A dAKAP1 dalla membrana mitocondriale esterna altera il metabolismo e la motilità delle cellule del cancro al seno.Screening del cancro al seno e nuove terapie di precisione hanno migliorato gli esiti dei pazienti. Tuttavia, una prognosi positiva è meno certa quando i tumori primari metastatizzano. La metastasi richiede un programma coordinato di cambiamenti cellulari che promuovono una maggiore sopravvivenza, migrazione e consumo di energia. Questi percorsi convergono sulla funzione mitocondriale, dove reti di segnalazione distinte di chinasi , fosfatasi ed enzimi metabolici regolano questi processi. La proteina di ancoraggio della chinasi A dAKAP1 compartimenta la proteina chinasi A (PKA) e altri enzimi di segnalazione sulla membrana mitocondriale esterna e quindi controlla la funzione e la dinamica mitocondriale. La modulazione di questi processi avviene in parte attraverso la regolazione della proteina 1 correlata alla dynamin (Drp1). Qui, riportiamo una relazione inversa tra l'espressione di dAKAP1 e marcatori mesenchimali nel cancro al seno. Le analisi molecolari, cellulari e in silico delle linee cellulari del cancro al seno hanno confermato che la deplezione di dAKAP1 è associata a una ridotta funzionalità e dinamica mitocondriale, nonché a un aumento del potenziale glicolitico e dell'invasività. Inoltre, l'interruzione dei complessi dAKAP1-PKA ha influito sulla motilità cellulare e sul movimento mitocondriale verso l'avanguardia nelle cellule invasive del cancro al seno. Proponiamo quindi che l'esaurimento di dAKAP1-PKA "isole di segnalazione" dalla membrana mitocondriale esterna aumenti la progressione verso il carcinoma mammario metastatico. |
La proteina ribosomiale L6 (RPL6) viene reclutata nei siti di danno al DNA in maniera dipendente dalla poli (ADP-ribosio) polimerasi e regola la risposta al danno del DNA."Le proteine ribosomiali sono gli elementi costitutivi della biogenesi ribosomiale. Oltre alla loro nota partecipazione all'assemblaggio dei ribosomi, le funzioni indipendenti dai ribosomi delle proteine ribosomiali sono in gran parte sconosciute. Qui, utilizzando l'immunoprecipitazione, il frazionamento subcellulare, il pull-down di His-ubiquitina e la microscopia a immunofluorescenza saggi insieme ad approcci knockdown basati su siRNA, dimostriamo che la proteina ribosomiale L6 (RPL6) interagisce direttamente con l'istone H2A ed è coinvolta nella risposta al danno al DNA (DDR). Abbiamo scoperto che in risposta al danno al DNA, RPL6 viene reclutato per il danno al DNA siti in modo poli-(ADP-ribosio) polimerasi (PARP)-dipendente, promuovendo la sua interazione con H2A Abbiamo anche osservato che la deplezione di RPL6 attenua l'interazione tra il mediatore del checkpoint 1 del danno al DNA (MDC1) e l'istone H2A Il membro della famiglia X (γH2AX), compromette l'accumulo di MDC1 nei siti di danno del DNA e riduce sia il reclutamento della proteina 168 dell'anulare (RNF168) che l'ubiquitinazione di H2A Lys-15 (H2AK15ub). Questi eventi indotti dalla deplezione di RPL6 hanno successivamente inibito il reclutamento delle proteine di riparazione a valle della proteina tumorale P53 che lega la proteina 1 (TP53BP1) e BRCA1, associata alla riparazione del DNA (BRCA1). Inoltre, l'atterramento di RPL6 ha provocato difetti nel checkpoint G2-M indotto dal danno al DNA, riparazione del danno al DNA e sopravvivenza cellulare. In conclusione, il nostro studio identifica RPL6 come un fattore normativo critico coinvolto nella DDR. Questi risultati ampliano la nostra conoscenza delle funzioni extra-ribosomiali delle proteine ribosomiali nella fisiologia cellulare e approfondiscono la nostra comprensione dei meccanismi molecolari alla base della regolazione della DDR. |
Glutaredoxin 1 up-regola la deglutationilazione dell'integrina α4 e quindi limita la mobilizzazione dei neutrofili dal midollo osseo.Approcci biochimici e di biologia cellulare, mostriamo che fisiologico, La glutationilazione indotta da ROS dell'integrina α4 nei neutrofili aumenta il legame dell'integrina α4 associata ai neutrofili alla molecola di adesione delle cellule vascolari 1 (VCAM-1) sulle cellule endoteliali umane. Questo legame potenziato è stato invertito dalla glutaredossina 1 extracellulare (Grx1), un disolfuro di tiolo ossidoreduttasi che promuove la deglutationilazione della proteina. Inoltre, in un modello di infiammazione murina, l'interruzione di Grx1 ha notevolmente aumentato la glutationilazione di α4 e successivamente ha aumentato l'uscita dei neutrofili dal midollo osseo. Confermando questa osservazione, l'iniezione endovenosa di Grx1 ricombinante nei topi ha inibito la glutationilazione di α4 e quindi soppresso i neutrofili indotti dall'infiammazione mobilizzazione dal midollo osseo. Presi insieme, i nostri risultati stabiliscono ROS-elicit ed glutationilazione e la sua modulazione da parte di Grx1 come meccanismi regolatori fondamentali che controllano l'affinità dell'integrina α4 e la mobilizzazione dei neutrofili dal midollo osseo in condizioni fisiologiche. |
La molecola di adesione delle cellule epiteliali associata alla membrana viene scissa lentamente dalla -secretasi prima dell'efficiente degradazione proteasomica del suo dominio intracellulare.Proteolisi intramembrana regolata (RIP) ) è un meccanismo chiave per l'attivazione di proteine transmembrana come la molecola di adesione delle cellule epiteliali (EpCAM) per la segnalazione e la degradazione cellulare. EpCAM è altamente espresso nei carcinomi e nelle cellule staminali progenitrici ed embrionali ed è coinvolto nella regolazione dell'adesione cellulare, della proliferazione e La scissione strettamente sequenziale di EpCAM tramite RIP comporta lo spargimento iniziale del dominio extracellulare da parte delle sheddasi α-secretasi (ADAM) e β-secretasi (BACE), generando un frammento C-terminale EpCTF legato alla membrana. Il complesso -secretasi catalizza la scissione intramembrana di EpCTF, generando un frammento extracellulare simile a EpCAM-Aβ e un frammento EpICD intracellulare coinvolto nella segnalazione nucleare. Abbiamo combinato approcci biochimici con l'imaging di cellule vive di tag proteici fluorescenti per studiare la cinetica della scissione intramembrana mediata da γ-secretasi di EpCTF. Dimostriamo che la proteolisi mediata dalla -secretasi di EpCTF espresso in modo esogeno ed endogeno è un processo lento con un turnover proteico del 50% nelle cellule che vanno da 45 minuti a 5,5 ore. La lenta scissione è stata dettata dall'attività della γ-secretasi e non dalle specie EpCTF, come indicato da esperimenti di scambio tra specie. Inoltre, sia gli EpICD umani che quelli murini generati da EpCTF dalla -secretasi sono stati degradati in modo efficiente (94-99%) dal proteasoma. Quindi, la scissione proteolitica di EpCTF è un processo relativamente lento e la generazione di EpICD non sembra essere adatta per trasdurre rapidamente segnali extracellulari in segnali nucleari, ma sembra fornire segnali stabili che possono essere ulteriormente controllati attraverso un'efficiente degradazione proteasomica. Il nostro approccio fornisce un saggio biologico imparziale per studiare l'elaborazione proteolitica di EpCTF in singole cellule viventi. |
Passaggio sangue-cervello e sangue-liquido cerebrospinale dei domini BRICHOS da due chaperon molecolari nei topi.In questo studio, abbiamo valutato la metà del siero -vita e permeabilità nel cervello e nel liquido cerebrospinale (CSF) dei domini ricombinanti umani (rh) proSP-C e Bri2 BRICHOS iniettati per via endovenosa in topi wild type Abbiamo scoperto che rh proSP-C BRICHOS ha un'emivita sierica più lunga rispetto a rh Bri2 BRICHOS ed è passato nel liquido cerebrospinale ma non nel parenchima cerebrale Come giudicato da western blot, immunoistochimica e saggi ELISA, rh Bri2 BRICHOS è passato sia nel liquido cerebrospinale che nel cervello L'immunocolorazione intracellulare per rh Bri2 BRICHOS è stata osservata nel plesso coroideo epitelio così come nella corteccia cerebrale. I nostri risultati indicano che i domini rh proSP-C e Bri2 BRICHOS somministrati per via endovenosa hanno proprietà farmacocinetiche diverse e permeabilità ematoencefalica/sangue-CSF nei topi. La scoperta che rh Bri2 BRICHOS può raggiungere il parenchima cerebrale dopo somministrazione periferica può essere sfruttato nella ricerca di nuove strategie terapeutiche per la gestione dell'AD. |
ADAM22 e ADAM23 modulano il targeting della proteina LGI1 associata al canale Kv1 al segmento iniziale dell'assone.La distribuzione dei canali del potassio voltaggio-dipendenti Kv1 nel segmento iniziale dell'assone (AIS) influenza l'eccitabilità intrinseca neuronale. Le subunità Kv1.1/1.2 sono associate a molecole di adesione cellulare (CAM), tra cui Caspr2 e LGI1 che sono implicate nelle malattie neurologiche autoimmuni e genetiche con convulsioni. In particolare, le mutazioni in il gene LGI1 causa l'epilessia del lobo temporale laterale autosomica dominante (ADLTE). Qui, utilizzando neuroni ippocampali di ratto in coltura, abbiamo dimostrato che LGI1 è reclutato nell'AIS e colocalizzato con i canali ADAM22 e Kv1. Sorprendentemente, le mutazioni missenso S473L e R474Q di LGI1 identificato in ADLTE ne impediscono l'associazione con ADAM22 e l'arricchimento all'AIS Inoltre, abbiamo osservato che ADAM22 o ADAM23 modulano il traffico di LGI1 e promuovono la sua esportazione ed espressione ER a livello neuronale generale superficie cellulare. L'imaging di cellule vive ha indicato che LGI1 è co-trasportato in vescicole assonali con ADAM22 o ADAM23. Infine, abbiamo dimostrato che ADAM22 e ADAM23 si associano anche a Caspr2 e TAG-1 per essere mirati selettivamente all'interno di diverse sottoregioni assonali. Quindi, l'espressione combinatoria delle CAM associate a Kv1 può essere fondamentale per regolare l'eccitabilità intrinseca in un contesto fisiologico o epilettogeno. |
Profili dei sintomi depressivi e sopravvivenza nei pazienti anziani con cancro: analisi della classe latente dello studio di coorte ELCAPA.L'espressione dei sintomi depressivi nelle persone anziane con Il cancro è eterogeneo a causa delle caratteristiche specifiche dell'età o della comorbidità del cancro. Abbiamo mirato a identificare i profili dei sintomi depressivi in questa popolazione e descrivere le caratteristiche associate, inclusa la sopravvivenza. I pazienti di età ≥ 70 anni che sono stati indirizzati a cliniche di oncologia geriatrica sono stati inclusi prospetticamente nello studio ELCAPA. In questa sottoanalisi, i sintomi depressivi sono stati utilizzati come indicatori in un'analisi di classe latente. Regressione logistica multivariata multinomiale e modelli di Cox hanno esaminato l'associazione di ciascuna classe con le caratteristiche di base e la mortalità. Per gli 847 pazienti inclusi nel caso completo (età media, 79 anni; intervallo interquartile, 76-84; donne, 47,9%, abbiamo identificato cinque classi di sintomi depressivi: "nessuna depressione/solo somatico" (38,8%), "nessuna depressione/pau ci-sintomatico" (26,4%), "depressione grave" (20%), "depressione lieve" (11,8%) e "demoralizzazione" (3%). Rispetto alla classe senza depressione/pauci-sintomatica, le classi senza depressione/solo somatica e grave sono state caratterizzate da comorbilità più frequenti con uno stato funzionale più scarso e livelli più elevati di infiammazione. Le classi di depressione "grave" e "lieve" presentavano anche uno stato nutrizionale peggiore, più farmaci e cadute più frequenti. La depressione grave era associata a scarso supporto sociale, stato di ricovero e aumento del rischio di mortalità a 1 anno (hazard ratio aggiustato, 1,62, intervallo di confidenza 95%, 1,06-2,48) e 3 anni (hazard ratio aggiustato, 1,49; intervallo di confidenza 95%, , 1.06-2.10). Un approccio basato sui dati basato sui sintomi depressivi ha identificato cinque diversi profili di sintomi depressivi, inclusa la demoralizzazione, nei pazienti più anziani con cancro. La depressione grave era indipendentemente e sostanzialmente associata a una scarsa sopravvivenza. I pazienti più anziani con cancro presentano profili distinti di sintomatologia depressiva, inclusi diversi livelli di gravità della depressione e la sindrome di demoralizzazione. I medici dovrebbero utilizzare una valutazione sistematica dei sintomi depressivi per evidenziare adeguatamente questi profili distinti. Le caratteristiche geriatriche e oncologiche sono diversamente associate a questi profili. Ad esempio, la depressione grave era associata a comorbilità più frequenti con uno stato funzionale e nutrizionale più scarso, polifarmacia, cadute frequenti, stato di ricovero e scarso supporto sociale. Inoltre, la depressione grave era indipendentemente e sostanzialmente associata a una scarsa sopravvivenza, quindi l'identificazione e la gestione della depressione dovrebbero essere considerate una priorità assoluta in questa popolazione. |
Uno studio in aperto, multicentrico, di fase I, di aumento della dose con una coorte di espansione di fase II per determinare la sicurezza, la farmacocinetica e l'attività antitumorale preliminare del TKM-080301 per via endovenosa nei soggetti con carcinoma epatocellulare avanzato.TKM-080301 ha mostrato un profilo di tossicità favorevole alla dose studiata. TKM-080301 mirato a PLK1 attraverso il meccanismo di piccolo RNA interferente non ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza globale nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato rispetto al carcinoma epatocellulare avanzato controllo. L'attività antitumorale preliminare come mostrato in questo studio in fase iniziale non supporta ulteriori valutazioni come singolo agente. La chinasi 1 simile al polo (PLK1) è sovraespressa nel carcinoma epatocellulare (HCC). Atterramento dell'espressione di PLK1 da parte del piccolo RNA interferente PLK1 ( siRNA) in una linea cellulare HCC ha mostrato una ridotta espressione nel complesso di silenziamento indotto da RNA e una riduzione della proliferazione cellulare. è stata implementata la dose nominale (MTD). I pazienti con HCC, performance status 2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e Child-Pugh score A hanno ricevuto TKM-080301 come infusione endovenosa una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, ripetuta ogni 28 giorni. Lo studio ha arruolato 43 pazienti. La dose iniziale di TKM-080301 era di 0,3 mg/kg e la MTD è stata dichiarata pari a 0,75 mg/kg. A seguito dello sviluppo di trombocitopenia di grado 4 in due soggetti della coorte di espansione, la MTD è stata ridefinita a 0,6 mg/kg. Quattro pazienti non hanno avuto alcuna scansione post-basale valutabile. Degli altri 39 soggetti che avevano ricevuto almeno 0,3 mg/kg, 18 soggetti (46,2%) avevano una malattia stabile (DS) secondo criteri RECIST 1.1 indipendenti. Secondo i criteri di Choi, otto soggetti (23,1%) hanno avuto una risposta parziale (PR). Per 37 soggetti valutabili, con 2 soggetti censurati, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 2,04 mesi. La sopravvivenza mediana per l'intera popolazione in studio è stata di 7,5 mesi. TKM-080301 è stato generalmente ben tollerato. In questo studio in fase iniziale, l'effetto antitumorale per TKM 080301 era limitato. Un'ulteriore valutazione come singolo agente in ampi studi randomizzati non è giustificata. |
Tumore polmonare non a piccole cellule V600E-mutante trattato con Dabrafenib più Trametinib.Tumore polmonare non a piccole cellule V600E-mutante, che porta a cibo negli Stati Uniti e l'approvazione della Drug Administration. Sebbene la combinazione abbia un profilo di sicurezza gestibile, molte tossicità associate al regime potrebbero non essere familiari agli specialisti toracici o agli oncologi generali. L'ampia esperienza clinica con la combinazione in pazienti con melanoma metastatico ha fornito una vasta gamma di strategie per identificare e gestire gli eventi avversi associati a dabrafenib più trametinib. Questi possono essere utilizzati dagli oncologi medici per migliorare il riconoscimento precoce delle tossicità e facilitare una gestione efficace, migliorando così la qualità del trattamento per i pazienti. |
Analisi retrospettiva della terapia basata sui taxani nell'adenocarcinoma dell'intestino tenue.Attualmente, il trattamento dell'adenocarcinoma dell'intestino tenue (SBA) rispecchia quello del cancro del colon-retto (CRC) Dati genomici recenti hanno dimostrato che l'SBA è un'entità geneticamente unica, suggerendo che dovrebbero essere esplorate terapie non tradizionalmente utilizzate nel CRC. Per caratterizzare ulteriormente l'attività dei taxani in questo raro tumore, abbiamo completato uno studio retrospettivo monocentrico. Venti pazienti sono stati trattati con regimi a base di taxani (monoterapia in 3, terapia di combinazione in 17). Il tempo mediano alla progressione è stato di 3,8 mesi (intervallo di confidenza 95% [CI] 2,9-4,6) e la sopravvivenza globale mediana è stata di 10,7 mesi (95% CI: 3,1-18,3). I risultati di questo studio dimostrano l'attività clinica della terapia a base di taxani nella SBA avanzata e supportano ulteriori indagini di sperimentazione clinica. |
Studio qualitativo delle opinioni dei pazienti su un approccio \'telephone-first\' nella medicina generale in Inghilterra: parlare con il medico di famiglia per telefono prima di fissare appuntamenti faccia a faccia." Per comprendere le opinioni dei pazienti\' su un approccio \'telephone-first\', in cui tutte le richieste di appuntamento in medicina generale sono seguite da una telefonata da parte del medico di base. Interviste qualitative con pazienti e accompagnatori. Dodici studi medici generali in Inghilterra. 43 pazienti, di cui 30 donne, nove di età superiore ai 75 anni, quattro genitori di bambini piccoli, cinque assistenti, cinque pazienti con problemi di udito e due la cui prima lingua non era l'inglese. I pazienti hanno espresso opinioni diverse, spesso fortemente tenuto, che vanno dall'entusiasmo per l'ostilità verso l'approccio \'telefono-first\'. Il nuovo sistema si adattava ad alcuni pazienti, evitando la necessità di entrare in sala operatoria ma era problematico per altri, ad esempio, quando era difficile per qualcuno lavorare in un ufficio open space per essere richiamato. Una parte sostanziale dei commenti negativi riguardava il funzionamento dello schema stesso piuttosto che i principi alla base, ad esempio, difficoltà a comunicare al telefono o non essere in grado di programmare quando il medico avrebbe richiamato. Alcune pratiche sono state in grado di gestire lo schema in un modo che ha soddisfatto le esigenze dei loro pazienti\' meglio di altre e le pratiche hanno variato in modo significativo nel modo in cui avevano implementato l'approccio. L'approccio \'telephone-first\' sembra funzionare bene per alcuni pazienti, ma altri lo trovano molto meno accettabile. Alcuni dei problemi segnalati riguardavano il modo in cui l'approccio era stato implementato piuttosto che l'approccio \'telephone-first\' in linea di principio e suggeriscono che potrebbe esserci la possibilità di superare alcune delle sfide incontrate dai pazienti. |
Attuazione di HealthPathways in una regione sanitaria della Nuova Zelanda: uno studio qualitativo utilizzando il Consolidated Framework for Implementation Research.Per esplorare il processo di implementazione di un portale web di informazioni sanitarie e sistema di riferimento (HealthPathways) che utilizza la teoria della scienza dell'implementazione: il quadro consolidato per la ricerca sull'attuazione (CFIR). Regione sanitaria meridionale della Nuova Zelanda (Otago e Southland). Informatori chiave (fornitori e pianificatori di assistenza sanitaria) (n =10) che sono stati coinvolti nel processo di implementazione di HealthPathways o che erano destinati agli utenti finali di HealthPathways. Sono state effettuate interviste semistrutturate. È stata condotta un'analisi tematica deduttiva utilizzando CFIR utilizzando il metodo quadro. CFIR postula che per un intervento da implementare con successo, occorre tener conto dei componenti principali dell'intervento e della periferia adattabile. Il componente principale di HealthPathways-the web po Il sistema di riferimento e di riferimento che contiene un gran numero di percorsi di assistenza clinica localizzati è stato affrontato bene dagli sviluppatori del prodotto. Poca attenzione, tuttavia, è stata dedicata all'indirizzamento della periferia adattabile (elementi, strutture e sistemi adattabili relativi a HealthPathways e all'organizzazione in cui è stato implementato); è stato ritenuto sufficiente fornire il portale web e il sistema di riferimento e l'insieme dei percorsi di assistenza clinica sviluppati per ottenere un'implementazione di successo. In termini di cultura aziendale e professionale del CFIR\'s \'inner setting, il clima di implementazione e la prontezza per l'implementazione non sono stati adeguatamente affrontati durante l'implementazione. Ci sono stati anche molteplici fallimenti del processo di implementazione (ad esempio, mancanza di pianificazione e coinvolgimento con i medici). Di conseguenza, l'implementazione di HealthPathways è stata molto problematica. L'uso di CFIR ha favorito la nostra comprensione dei fattori necessari per l'implementazione di successo di un intervento sanitario complesso (HealthPathways) nel sistema sanitario della Nuova Zelanda. Coloro che sono incaricati di implementare interventi sanitari complessi dovrebbero sempre considerare il contesto locale all'interno del quale verranno implementati e adattare la propria strategia di implementazione per affrontarli. |
Efficacia di un intervento guidato basato su Internet (iSOMA) per i sintomi somatici e il relativo disagio negli studenti universitari: protocollo di studio di uno studio randomizzato controllato.I sintomi somatici persistenti e angoscianti sono comuni nelle coorti di età più giovane come gli studenti universitari. Tuttavia, la maggior parte non riceve un'adeguata assistenza psicosociale. Gli interventi basati su Internet e mobili possono rappresentare una soglia bassa ed estensioni efficaci per ridurre la gravità dei sintomi somatici e mentali associati Lo studio pianificato mira a indagare la fattibilità e l'efficacia di un intervento basato su Internet nel ridurre i sintomi somatici e psicologici in una popolazione internazionale di studenti universitari con carico di sintomi somatici. Questo studio parallelo randomizzato controllato a due bracci valuta un intervento guidato di 8 settimane , inclusi moduli consecutivi basati sul web basati sui principi della terapia cognitivo comportamentale (CBT) contro un gruppo di controllo in lista d'attesa Idanza sarà fornita da psicologi formati con un feedback scritto di supporto settimanale. Come parte del progetto \'Studicare\', il presente studio mira a reclutare n=154 studenti universitari che indicano il carico di sintomi somatici al basale nelle università di lingua tedesca. Le valutazioni self-report avranno luogo al basale e dopo il completamento dell'intervento (8, 16 settimane dopo la randomizzazione). L'esito primario sarà la gravità dei sintomi somatici e il disagio mentale associato. Gli esiti secondari includono depressione, ansia (di salute), disabilità, soddisfazione dell'intervento e aderenza. L'approvazione etica è stata concessa. I risultati di questo studio saranno pubblicati su riviste peer-reviewed e presentati a conferenze internazionali. DRKS00014375; Pre-risultati. |
Razionale e progetto di TransplantLines: uno studio prospettico di coorte e biobanca di riceventi di trapianto di organi solidi.Negli ultimi decenni, risultati a breve termine dopo trapianto di organi sono notevolmente migliorati. Purtroppo, questo non è stato accompagnato da miglioramenti paralleli negli esiti a lungo termine dopo il trapianto. Per migliorare gli esiti del trapianto e del ricevente, sono necessari l'identificazione di fattori di rischio potenzialmente modificabili e lo sviluppo di biomarcatori. Forniamo la logica e il design di un ampio studio prospettico di coorte di riceventi di trapianto di organi solidi (TransplantLines). TransplantLines è progettato come uno studio di coorte prospettico e biobanca a centro singolo che include tutti i diversi tipi di riceventi di trapianto di organi solidi e donatori di organi viventi. I dati saranno raccolti da candidati al trapianto prima del trapianto, durante il trapianto, a 3 mesi, 6 mesi, 1 anno, 2 anni e 5 anni, e successivamente ogni 5 anni dopo il trapianto. I dati dei donatori viventi di organi saranno raccolti prima della donazione, durante la donazione, a 3 mesi, 1 anno e 5 anni dopo la donazione, e successivamente ogni 5 anni. Gli esiti primari sono la mortalità e il fallimento del trapianto. Gli esiti secondari saranno la mortalità causa-specifica, il fallimento del trapianto causa-specifica e il rigetto. Gli esiti terziari saranno altri problemi di salute, tra cui diabete, obesità, ipertensione, ipercolesterolemia e malattie cardiovascolari, e disturbi che riguardano la qualità della vita, cioè il funzionamento fisico e psicologico, compresa la qualità del sonno, e problemi neurologici come tremore e polineuropatia. L'approvazione etica è stata ottenuta dal comitato etico locale competente. Lo studio di coorte TransplantLines è progettato per fornire informazioni pionieristiche sui risultati di trapianti e donazioni. Il disegno dello studio consente una raccolta completa di dati su cure perioperatorie, nutrizione, funzionamento sociale e psicologico e parametri biochimici. Ciò può fornire una motivazione per future strategie di intervento per una cura dei trapianti più individualizzata e incentrata sul paziente e per l'individualizzazione del trattamento. NCT03272841. |
La valutazione dei tipi di chiamate di esposizione all'avvelenamento gestite dal Malaysia National Poison Center (2006-2015): una revisione retrospettiva.L'avvelenamento accidentale o intenzionale è un problema di salute pubblica che richiede un intervento. L'attuale studio progetta di valutare i tipi di chiamate di esposizione all'avvelenamento ricevute dal Malaysia National Poison Centre (NPC) per un periodo di 10 anni. Il database delle inchieste di avvelenamento (2006-2015) dall'NPC della Malaysia è stato utilizzato per l'analisi. L'NPC registra tutte le chiamate telefoniche che gestisce utilizzando un modulo convalidato e standardizzato. Sono stati estratti i dati demografici e i tipi di chiamate di esposizione ad avvelenamento ed è stata applicata un'analisi descrittiva. Il risultato principale di questo studio è valutare i dati dell'NPC per le tendenze nelle chiamate di esposizione ad avvelenamento in base ai tipi e alle modalità di avvelenamento per un periodo di 10 anni. L'esito secondario è valutare le caratteristiche dei casi di esposizione umana sulla base delle chiamate ricevute dall'NPC. è stato un notevole aumento del numero di chiamate di esposizione ad avvelenamento notato durante il periodo di 10 anni, ma è diminuito significativamente nel 2012. Il numero più alto di chiamate di esposizione ad avvelenamento è venuto da Selangor (21,0%), Perak (18,0%) e Negeri Sembilan (9,8% ). Più della metà dell'esposizione è stata intenzionale (53,8%) e ha coinvolto più donne (50,3%) rispetto agli uomini (41,9%) e nella fascia di età 20-29 anni (33,5%). L'esposizione è avvenuta principalmente a domicilio (96%) per via di ingestione (94,1%). I prodotti farmaceutici (40,5%), i pesticidi (31,7%) ei prodotti per la casa (20,1%) erano gli agenti comuni implicati per l'esposizione intenzionale. C'è una tendenza crescente nelle inchieste sulle chiamate di esposizione all'avvelenamento fatte all'NPC. La maggior parte delle esposizioni ad avvelenamento intenzionale si è verificata tra le donne più giovani e riguardava prodotti farmaceutici, pesticidi o prodotti per la casa. L'educazione alla sicurezza in caso di avvelenamento e altri interventi sono necessari per frenare gli incidenti di avvelenamento. |
": uno studio qualitativo sui contesti occupazionali e sociali del fumo di giovani adulti in Scozia.Esplorare le percezioni e le esperienze dei giovani adulti sul fumo e le loro traiettorie di fumo nel contesto delle loro storie e transizioni sociali e professionali, in un paese con un controllo avanzato del tabacco. Interviste qualitative approfondite che utilizzano griglie giornaliere e di vita per esplorare il comportamento e le traiettorie dei partecipanti al fumo in relazione alle loro storie e transizioni educative, lavorative e sociali. Scozia. Quindici fumatori sempre tra i 20-24anni nel 2016-2017. I partecipanti avevano storie educative/lavorative varie e complesse. Diventare e/o rimanere un fumatore era spesso correlato al contesto sociale e alle transizioni educative/lavorative. In diversi contesti fumare e diventare un fumatore ha avuto benefici percepiti. Questi includevano le pause dal lavoro e la gestione dello stress e della noia, che erano comuni nei lavori a bassa retribuzione e non qualificati intrapresi dai partecipanti. In alcuni contesti sociali il fumo veniva utilizzato come indicatore di time out e socialità. I risultati indicano che mentre l'aumento del controllo del tabacco, comprese le politiche antifumo, e la disapprovazione sociale del fumo scoraggiano la diffusione del fumo e aumentano le motivazioni a smettere tra i giovani adulti, in alcuni contesti sociali e professionali il fumo ha ancora percepito benefici. Questa scoperta aiuta a spiegare perché l'assunzione di fumo continua fino alla metà degli anni '20. Sottolinea inoltre l'importanza di politiche che riducano la desiderabilità percepita del fumo e che creino ambienti di lavoro più positivi per i giovani adulti che affrontino i tipi di orari e condizioni di lavoro che possono incoraggiare il fumo. |
Implementazione di percorsi di assistenza online basati sull'evidenza: uno studio con metodi misti tra cure primarie e secondarie.Per capire quali influenze contestuali, meccanismi e risultati influenzano l'implementazione e l'uso di percorsi di cura online localizzati (HealthPathways) nelle cure primarie e secondarie. I dati uantitativi includevano il numero di pagine visualizzate e le condizioni visualizzate. I dati qualitativi provenienti da interviste semistrutturate e focus group sono stati raccolti in un periodo di 6 mesi e analizzati utilizzando Software NVivo. Il primo sito HealthPathways nel Regno Unito, South Tyneside, Inghilterra. Medici generici, infermieri, direttori di studi medici, consulenti ospedalieri e leader di sistema (responsabili, commissari) (n=76). L'uso dei percorsi è aumentato in modo significativo nel tempo. Sono stati sviluppati temi mostrando come sono stati utilizzati i percorsi di cura online - leadership, reti e relazioni preesistenti; sviluppo di sistemi e processi per i percorsi di cura, l'uso di percorsi di cura online per supportare de processo decisionale e rinvio e disponibilità percepita delle risorse. I temi correlati sono stati organizzati in configurazioni costituite da influenze contestuali, meccanismi e risultati. Sono state fatte raccomandazioni per implementazioni future, come processi di raccolta dati migliorati per capire come e perché c'era una variazione nell'uso dei percorsi. Questo studio era all'inizio del processo di implementazione; tuttavia, i temi emergenti faciliteranno la futura implementazione e utilizzo di percorsi di assistenza online. Vengono fatte raccomandazioni per ulteriori ricerche per includere altri utenti e pazienti di assistenza sanitaria e sociale per informare gli sviluppi futuri. |
Prevenzione di disturbo da stress post-traumatico, depressione e problemi di salute associati nei paramedici degli studenti: protocollo per PREVENT-PTSD, uno studio randomizzato controllato di formazione cognitiva online supportata per la resilienza rispetto alla formazione online alternativa e pratica standard .Gli operatori di emergenza dedicano la loro vita alla promozione della salute e della sicurezza pubblica, ma soffrono di tassi più elevati di disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e depressione maggiore (MD) rispetto alla popolazione generale. Inoltre soffrono di un associato aumento del rischio di problemi di salute fisica, che possono essere collegati a specifici marcatori immunologici ed endocrini o a cambiamenti nei marcatori rilevanti. Una cattiva salute fisica e mentale è costosa per le organizzazioni, il Servizio sanitario nazionale e la società. Interventi esistenti volti a ridurre il rischio di malattia mentale in questa popolazione non hanno molto successo. Sono urgentemente necessari interventi preventivi più efficaci. Abbiamo prima condotto uno studio prospettico su larga scala di paramedici studenti appena assunti, identificando due fattori cognitivi (valutazioni ruminazione e resilienza) che hanno predetto episodi di PTSD e MD per un periodo di 2 anni. Abbiamo quindi sviluppato un training cognitivo fornito da Internet per la resilienza (iCT-R), un intervento online supportato, per modificare i predittori cognitivi. Questo protocollo è per uno studio randomizzato controllato per valutare l'efficacia dell'intervento di resilienza. 570 studenti paramedici saranno reclutati dalle università partecipanti. Saranno assegnati in modo casuale a iCT-R o alla formazione online supportata di un intervento alternativo e ampiamente disponibile o alla formazione come di consueto. Il follow-up avverrà dopo il periodo di intervento/pratica standard ea 6, 12 e 24 mesi. Gli esiti primari includono i tassi di PTSD e MD e PTSD subsydnromal e MD, misurati dalla Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edizione, dal Patient-Health Questionnaire-9 e dalla Post-traumatic Stress Disorder Checklist for Diagnostic and Statistical Manuale statistico dei disturbi mentali, quinta edizione. Gli esiti secondari includono misure di resilienza, ruminazione, ansia, disagio psicologico, benessere, cortisolo salivare, livelli plasmatici di proteina C-reattiva, consumo di fumo e alcol, aumento di peso, problemi di sonno, qualità della vita correlata alla salute, utilizzo delle risorse sanitarie e produttività. Il comitato interdivisionale di ricerca etica delle scienze mediche presso l'Università di Oxford ha concesso l'approvazione, riferimento: R44116/RE001. I risultati saranno pubblicati in una rivista peer-reviewed. L'accesso ai dati grezzi e alle informazioni sui partecipanti sarà disponibile solo per i membri del team di ricerca. ISRCTN16493616; Pre-risultati. |
Struttura della struttura sanitaria e caratteristiche materne relative alle cure neonatali essenziali in Brasile: uno studio trasversale.Valutare l'uso degli strumenti dell'OMS Elementi del programma Essential Newborn Care (ENC) e per indagare su come il non utilizzo di tali tecnologie si associ alle caratteristiche delle madri\' e alla struttura ospedaliera. Una valutazione trasversale osservazionale della struttura sanitaria. Questa è un'analisi secondaria della \'Nascita in Brasile \' studio, un'indagine nazionale basata sulla popolazione sulle donne postnatali/neonati e di 266 strutture sanitarie finanziate pubblicamente e privatamente (livello di assistenza secondario e terziario). Sono stati analizzati i dati su 23 894 donne postnatali e i loro neonati. La struttura della struttura è stata valutata valutando la disponibilità di farmaci e attrezzature per l'assistenza perinatale, un pediatra di guardia 24 ore su 24, 7 giorni su 7, un'unità di terapia intensiva neonatale (NICU) e l'assistenza alla madre canguro. L'uso di ciascun elemento ENC è stato valutato secondo ng alla struttura della struttura sanitaria e alle caratteristiche sociodemografiche madri\'. 2.55; 95% CI da 2,21 a 2,96). La copertura dell'uso delle tecnologie ENC è bassa in tutto il Brasile e mostra differenze regionali. Abbiamo riscontrato un effetto positivo di una struttura adeguata presso le strutture sanitarie sull'uso prenatale di corticosteroidi e sull'uso del partografo durante il travaglio. Abbiamo riscontrato un effetto negativo del taglio cesareo sul contatto pelle a pelle precoce e sull'allattamento al seno precoce. |
polarità dell'ovocita.embrione. Tuttavia, l'espressione ectopica di una forma troncata di GFP-Forked ha generato una rete distinta di Forked asimmetrica, che si è accumulata per la prima volta a l'ovocita posteriore ed è stato quindi limitato alla regione anterolaterale della corteccia dell'ovocita a metà dell'oogenesi. Questo modello di localizzazione assomigliava a quello riportato per la rete MTs polarizzata. In effetti, la manipolazione farmacologica e genetica dell'organizzazione polarizzata dell'ovocita ha mostrato che il filamentoso Forked rete diffusa su tutta la superficie corticale dell'ovocita, come ci si aspetterebbe in caso di perturbazione della polarizzazione dell'ovocita. Infine, abbiamo dimostrato che Forked è associato a fuochi Short-stop e Patronin, che assemblano centri di organizzazione dei microtubuli non centrosomiali. I nostri risultati mostrano quindi quella chiara visualizzazione della localizzazione asimmetrica della rete GFP-Forked può essere utilizzata come un nuovo strumento per studiare la polarità degli ovociti. |
ROMO1 è un costituente della traslocasi di presequenza umana richiesta per l'importazione della proteasi YME1L.e nell'uomo; tuttavia, la caratterizzazione funzionale è stata principalmente eseguita nel lievito. Qui, definiamo i costituenti del complesso TIM23 umano utilizzando la spettrometria di massa e identifichiamo ROMO1 come un nuovo costituente della traslocasi con un'emivita eccezionalmente breve. Le analisi di una linea cellulare knockout ROMO1 hanno rivelato una struttura aberrante della membrana interna e un'alterazione dell'elaborazione della GTPasi OPA1. Mostriamo che in assenza di ROMO1, i mitocondri perdono la proteasi della membrana interna YME1L, che partecipa all'elaborazione di OPA1 e al turnover di ROMO1. Mentre ROMO1 è superfluo per l'importazione di proteine generali lungo il percorso di presequenza, mostriamo che partecipa alla dinamica di TIM21 durante biogenesi della catena respiratoria ed è specificamente richiesto per l'importazione di YME1L. Questo difetto di importazione selettivo può essere collegato alla distribuzione di carica nella sequenza di targeting insolitamente lunga mento di YME1L. Le nostre analisi stabiliscono un legame inaspettato tra l'importazione di proteine mitocondriali e il controllo della qualità delle proteine della membrana interna. |
Interazioni a livello proteico come mediatori del conflitto sessuale nelle formiche.Tutti gli insetti sociali con divisione riproduttiva obbligata del lavoro si sono evoluti da antenati strettamente monogami, ma multipli l'accoppiamento delle regine (poliandria) è sorto de novo in diversi lignaggi evolutivamente derivati. Le regine di formiche poliandre vengono inseminate subito dopo la schiusa e immagazzinano miscele di spermatozoi per una potenziale vita riproduttiva di decenni. Tuttavia, non possono riaccoppiarsi più tardi nella vita e quindi ci si aspetta che controllare la perdita di spermatozoi vitali perché il loro successo riproduttivo nel corso della vita è in definitiva limitato dagli spermatozoi. Nella formica tagliafoglie Atta colombica, è noto che la sopravvivenza dello sperma appena inseminato è compromessa dal liquido seminale dei maschi rivali ed è protetto da secrezioni dell'organo di immagazzinamento dello sperma della regina (spermateca). Qui indaghiamo le principali interazioni a livello di proteina che sembrano mediare le dinamiche di competizione spermatica e la conservazione dello sperma. Abbiamo condotto un ins artificiale emination esperimento e proteomica basata su DIGE per identificare i cambiamenti proteomici quando il liquido seminale è esposto al liquido spermatecale, e quindi un'analisi di spettrometria di massa di entrambe le secrezioni che ci ha permesso di identificare le origini sesso-specifiche delle proteine che erano cambiate in abbondanza. Abbiamo scoperto che il fluido spermatecale prende di mira solo sette (2%) delle proteine del liquido seminale identificate per la degradazione, tra cui due proteasi serina proteolitica, un inibitore della SERPIN e una fosfatasi acida che liquefa lo sperma. Gli esperimenti in vitro e in vivo hanno fornito un'ulteriore conferma che queste proteine sono molecole chiave che mediano il conflitto sessuale sulla competizione tra gli spermatozoi e la conservazione della vitalità durante la conservazione degli spermatozoi. L'esposizione al liquido spermatecale ha ridotto la capacità del liquido seminale di compromettere la sopravvivenza dello sperma rivale nel giro di poche ore e l'inibizione biochimica di queste proteine del liquido seminale ha in gran parte eliminato tale effetto avverso. I nostri risultati indicano che le regine di A. colombica hanno il controllo della competizione e della conservazione degli spermatozoi, una capacità che non è stata documentata in altri animali, ma si prevede che si sia evoluta indipendentemente in altri insetti sociali poliandri. |
Complicazione unica del bendaggio gastrico regolabile laparoscopico? Un bendaggio mal posizionato che circonda l'aorta addominale.Nel recente passato, i bendaggi gastrici regolabili laparoscopici (LAGB) hanno sono stati ampiamente utilizzati nella chirurgia bariatrica. Nonostante la discutibile efficacia a lungo termine, sono generalmente sicuri e reversibili. Riportiamo una presentazione forse unica di un potenziale rischio della tecnica di inserimento; un LAGB fuori luogo che circonda l'aorta addominale, che è stato confermato radiologicamente e su rimozione chirurgica del bendaggio gastrico. Questa è una complicazione drammatica del LAGB, che rappresenta un importante rischio anatomico per l'inserimento del bendaggio gastrico. |
Meningite reumatoide: remissione riuscita con rituximab.Un maschio di 53 anni con artrite reumatoide presentato con ricorrenti mal di testa, convulsioni e parte inferiore destra paralisi delle estremità durante l'assunzione di farmaci antiepilettici. Gli esami hanno rivelato un potenziamento pachimeningeo e leptomeningeo alla risonanza magnetica cerebrale. La diagnosi differenziale includeva una varietà di infezioni, neoplasie e vasculiti. L'istopatologia ha mostrato risultati coerenti con la meningite reumatoide (RM). In definitiva, basata su sintomi, risultati della risonanza magnetica e tessuti patologia, gli è stata diagnosticata la RM. Gli steroidi a dose pulsata per via endovenosa sono stati iniziati seguiti da rituximab ogni 6 mesi, con conseguente miglioramento significativo dei risultati della risonanza magnetica cerebrale. Il paziente è rimasto libero da crisi. |
Condrosarcoma mesenchimale con metastasi al pancreas.Il condrosarcoma mesenchimale (MC) è un raro tumore maligno e rappresenta meno del 3% dei condrosarcomi primari. La maggior parte della MC deriva dalle ossa craniofacciali, dalle costole, dall'ileo, dal femore e dalle vertebre. Un uomo di 54 anni è stato curato a causa di un ittero di origine sconosciuta. L'anamnesi del paziente consiste in una MC trattata multimodale di le vertebre toraciche. Una TC ha identificato una massa della testa pancreatica di dimensioni 2×4 cm. Sospettando un carcinoma della testa del pancreas è stata eseguita la rimozione chirurgica. È stata diagnosticata una metastasi istopatologica di MC. Il nostro paziente ha lasciato l'ospedale dopo 17 giorni ed è morto 23 mesi dopo l'intervento chirurgico. Le metastasi di MC al pancreas sono rare. Quando si rileva una massa del pancreas in pazienti con anamnesi di MC, si dovrebbe prendere in considerazione una metastasi di questi tumori. |
., una specie in cui la fase eterocariotica (equivalente alla diploide) è più lunga della fase omocariotica (aploide). Abbiamo misurato due fitness- tratti correlati (tasso di crescita del micelio e capacità di degradare il legno) sia negli omocaryon che negli eterocaryon e abbiamo usato il sequenziamento dell'intero genoma per stimare la distanza genetica nucleare tra i genitori. Probabilmente a causa di una mancanza di potere, non abbiamo trovato che le mutazioni deleterie fossero recessive o più deleterio quando espresso durante la fase eterocariotica. L'utilizzo di questo modello per confrontare la dominanza effettiva tra specie aploidi-diploidi in cui l'importanza relativa delle due fasi varia dovrebbe aiutare a comprendere meglio l'evoluzione dei cicli di vita aploidi-diploidi. |
Malattia meningococcica tra i giovani adulti in età universitaria: 2014-2016.SFONDO: Studenti universitari matricole che vivono in residenze sono stati precedentemente identificati come a un aumento del rischio di malattia meningococcica. In questa valutazione, valutiamo l'incidenza e le caratteristiche della malattia meningococcica nei giovani adulti in età universitaria negli Stati Uniti. L'incidenza e il rischio relativo (RR) di malattia meningococcica tra gli studenti universitari rispetto agli studenti non universitari di età Da 18 a 24 anni nel periodo 2014-2016 sono stati calcolati utilizzando i dati del National Notificable Diseases Surveillance System e la sorveglianza rafforzata della malattia meningococcica. Sono state valutate le differenze nelle caratteristiche demografiche e nelle caratteristiche cliniche dei casi di malattia meningococcica. Gli isolati meningococcici disponibili sono stati caratterizzati utilizzando l'agglutinazione su vetrino, reazione a catena della polimerasi e sequenziamento dell'intero genoma Dal 2014 al 2016, 166 casi di malattia meningococcica occu rred in persone di età compresa tra 18 e 24 anni, con un'incidenza media annua di 0,17 casi ogni 100.000 abitanti. Sei focolai di sierogruppo B sono stati identificati nei campus universitari, rappresentando il 31,7% dei casi di sierogruppo B negli studenti universitari durante questo periodo. Il RR della malattia meningococcica del sierogruppo B (MenB) negli studenti universitari rispetto agli studenti non universitari era 3,54 (intervallo di confidenza 95%: 2,21-5,41) e il RR dei sierogruppi C, W e Y combinati era 0,56 (intervallo di confidenza 95%: 0,27 -1,14). I complessi clonali del sierogruppo B più comuni identificati erano CC32/ET-5 e CC41/44 lignaggio 3. Sebbene l'incidenza sia bassa, tra i 18 e i 24 anni, gli studenti universitari corrono un rischio maggiore di sviluppare malattie sporadiche e associate all'epidemia. malattia MenB. Fornitori, studenti universitari e genitori dovrebbero essere consapevoli della disponibilità dei vaccini MenB. |
Uno studio di follow-up a livello nazionale sull'esposizione professionale alla polvere organica e sul rischio di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).Per studiare le relazioni esposizione-risposta tra esposizione cumulativa alla polvere organica e broncopneumopatia cronica ostruttiva incidente (BPCO) tra soggetti impiegati nell'agricoltura e nell'industria del legno danese Abbiamo studiato le relazioni esposizione-risposta tra esposizione cumulativa alla polvere organica e BPCO incidente (1997-2013) tra individui nati nel periodo 1950-1977 in Danimarca mai impiegato nell'agricoltura o nell'industria del legno (n=1 75 409). La storia lavorativa specifica del settore (1964-2007), combinata con l'agricoltura dipendente dal tempo e le matrici di esposizione specifiche per l'industria del legno hanno definito l'esposizione cumulativa. Abbiamo utilizzato la regressione logistica analisi con funzione di sopravvivenza discreta aggiustata per età, sesso e anno solare. L'aggiustamento per lo stato di fumo è stato esplorato in un sottogruppo di 4023 con informazioni disponibili sul fumo. (95% IC): 1,05 (da 0,94 a 1,16), 0. 92 (da 0,83 a 1,02) e 0,63 (da 0,56 a 0,70). La stratificazione aggiuntiva per durata del lavoro non ha mostrato una chiara associazione tra esposizione alla polvere organica e BPCO tranne che per i più esposti (15-40 anni) dove è stata indicata un'associazione inversa. Le analisi dei sottogruppi hanno mostrato che il fumo non ha avuto alcun impatto sulle stime di esposizione-risposta. I nostri risultati non mostrano un aumento del rischio di BPCO con l'aumento dell'esposizione professionale alla polvere organica nell'agricoltura o nell'industria del legno. Tuttavia, non si può escludere un potenziale confondente residuo dovuto al fumo. |
Sfruttare l'eterogeneità normativa per identificare sistematicamente i potenziatori con elevata precisione.embriogenesi e che si concentra su una singola classe di elementi relativamente omogenea, maggiore di 98 La % di accuratezza della previsione può essere ottenuta in un set di test bilanciato e completamente mantenuto. La classe di elementi ben previsti è composta principalmente da potenziatori che guidano modelli di segmentazione multistadio, che noi designiamo potenziatori della segmentazione che guidano (SDE). La previsione è guidata dal DNA occupazione dei primi fattori di trascrizione dello sviluppo, con quasi nessun potere aggiuntivo derivato dalle modifiche dell'istone Mostriamo inoltre che una migliore accuratezza non è una proprietà di un particolare metodo di previsione: dopo il condizionamento sul set SDE, Bayes ingenuo e regressione logistica si comportano così come più strumenti sofisticati. Applicando questo metodo a una scansione dell'intero genoma, prevediamo 1.640 SDE che coprono l'1,6% del genoma. Un'analisi di 32 SDE utilizzando e l'imaging mbrionico di costrutti di reporter stabilmente integrati scelti nella nostra graduatoria di previsione ha mostrato che >90% ha guidato i modelli di espressione. Abbiamo raggiunto una precisione dell'86,7% su una scansione dell'intero genoma, con un richiamo stimato di almeno il 98%, indicando un'elevata precisione e completezza nell'annotare questa classe di elementi funzionali. |
L'attivazione non regolata delle cellule presentanti l'antigene da parte delle cellule T rompe l'autotolleranza.ospiti. Qui, utilizzando topi allevati in un ambiente privo di antigeni (AF) , mostriamo che la proliferazione in queste due situazioni è diretta ai ligandi auto piuttosto che agli antigeni alimentari o commensali. In entrambe le situazioni, l'assenza di nTreg eleva l'espressione di B7 sulle cellule dendritiche dell'ospite (DC) e consente a un piccolo sottoinsieme di cellule T CD4 naive con alta autoaffinità per rispondere apertamente alle DC dell'ospite: ne consegue un'interazione bidirezionale T/DC, che porta alla progressiva attivazione delle DC e alla forte proliferazione reciproca delle cellule T accompagnata dalla formazione di Treg periferici (pTreg). Allo stesso modo, le cellule T CD4 ad alta affinità proliferano vigorosamente e si formano pTreg quando coltivate con DC autologhe in vitro in assenza di nTreg: questa risposta anti-self è MHCII/peptide dipendente ed è suscitata dal livello elevato di B7 sulle DC coltivate I dati supportano un modello in cui l'autotolleranza è imposta tramite modu lazione del segnale CD28 e spiega gli effetti patologici degli anticorpi superagonisti CD28. |
ParST è un diffuso modulo tossina-antitossina che prende di mira il metabolismo dei nucleotidi.I sistemi tossina-antitossina (TA) interferiscono con i processi cellulari essenziali e sono implicati in adattamenti dello stile di vita batterico come la persistenza e la formazione di biofilm. Qui, presentiamo dati strutturali, biochimici e funzionali su un sistema TA non caratterizzato, la coppia COG5654-COG5642. L'analisi bioinformatica ha mostrato che questa coppia TA si trova in 2.942 dei 16.286 distinti batteri specie nel database RefSeq. Abbiamo risolto una struttura della tossina legata a un frammento dell'antitossina a 1,50 Å. Questa struttura ha suggerito che la tossina è una mono-ADP-ribosiltransferasi (mART). La tossina modifica specificamente la fosforibosil pirofosfato sintetasi (Prs ), un enzima essenziale nella biosintesi dei nucleotidi conservato in tutti gli organismi. Proponiamo di rinominare la tossina ParT per la tossina Prs ADP-ribosilante e ParS per l'antitossina affine. ParT è un esempio unico di un i proteina intracellulare mART nei batteri ed è la più piccola mART conosciuta. Questo lavoro dimostra che i sistemi TA possono indurre la batteriostasi attraverso l'interferenza con la biosintesi dei nucleotidi. |
Mcm10 ha una potente attività di ricottura del filamento e limita la regressione della forcella mediata da translocasi.L'elicasi replicativa eucariotica a 11 subunità CMG (Cdc45, Mcm2-7 , GINS) lega strettamente Mcm10, una proteina di replicazione essenziale in tutti gli eucarioti. Qui mostriamo che Mcm10 ha una potente attività di ricottura del filamento sia da solo che in complesso con CMG. CMG-Mcm10 si svolge e quindi ricostituisce i singoli filamenti subito dopo che sono stati srotolati in vitro. Dato il danno al DNA e l'instabilità replisoma associata alla perdita della funzione di Mcm10, abbiamo esaminato l'effetto di Mcm10 sulla regressione della forcella. La regressione della forcella richiede lo svolgimento e l'accoppiamento di filamenti di nuova sintesi, eseguiti da una classe specializzata di traslocasi di DNA dipendenti dall'ATP Mostriamo qui che Mcm10 inibisce la regressione della forcella mediante il noto enzima di inversione della forcella SMARCAL1. y legando la giunzione a forcella per formare un blocco a SMARCAL1 o ricollegando i filamenti nascenti non avvolti al loro modello parentale. L'analisi del complesso CMG-Mcm10 mediante spettrometria di massa reticolata rivela che Mcm10 interagisce con sei subunità CMG, con la regione di legame al DNA di Mcm10 sulla faccia N di CMG. Questa posizione su CMG colloca Mcm10 alla giunzione della forcella, coerente con un ruolo nella regolazione della regressione della forcella. |
Progettazione di scambi combinatori per la riallocazione dei diritti sulle risorse.Descriviamo la progettazione e l'implementazione di uno scambio combinatorio per lo scambio di azioni di cattura nel Nuovo Galles del Sud, Australia. Lo scambio ha concluso un dibattito politico decennale fornendo una risposta basata sul mercato a un importante problema politico affrontato dalla pesca in tutto il mondo: la riallocazione delle quote di cattura nei programmi cap-and-trade progettati per prevenire la pesca eccessiva. Internet per ridurre i costi di partecipazione e consentire ordini tutto o niente per evitare portafogli azionari frammentati. Un sussidio è stato distribuito in modo endogeno per facilitare il trasferimento di azioni da pescatori inattivi a pescatori attivi. Infine, i prezzi erano lineari e anonimi per garantire che i venditori di pacchetti identici hanno ricevuto gli stessi pagamenti. Queste caratteristiche sono state fondamentali per attenuare le distorsioni economiche derivanti dall'introduzione di quote di cattura e per ottenere un'ampia accettazione del programma. y ha portato a problemi di allocazione e determinazione dei prezzi computazionalmente impegnativi. Lo scambio ha funzionato da maggio a luglio 2017 e ha effettivamente riallocato le azioni dei pescatori inattivi a coloro che ne avevano più bisogno: l'86% delle offerte dei pescatori attivi è stato soddisfatto e il loro deficit di azioni è stato ridotto del 95% nelle classi di azioni ad alta priorità. Problemi di riallocazione simili sorgono nelle attività di pesca con sistemi di condivisione delle catture in tutto il mondo, nonché in altri sistemi cap-and-trade per i diritti sulle risorse, ad esempio i diritti sull'acqua e sull'inquinamento. Lo scambio implementato illustra come l'ottimizzazione computazionale e la progettazione del mercato possono fornire strumenti politici, in grado di risolvere problemi politici complessi considerati intrattabili solo pochi anni fa. |
La doppia inibizione di MDM2 e MDM4 nel carcinoma a cellule di Merkel virus-positivo migliora la risposta di p53.Il poliomavirus a cellule di Merkel (MCV) contribuisce a circa l'80% di tutti i carcinomi a cellule di Merkel (MCC), un carcinoma neuroendocrino della pelle altamente aggressivo. Il MCC positivo a MCV esprime un piccolo antigene T (ST) e una forma troncata di grande antigene T (LT) e di solito contiene p53 wild-type (TP53) e RB (RB1). Al contrario, MCC virus-negativo contiene mutazioni inattivanti in TP53 e RB1. Mentre il LT troncato da MCV può legare e inibire RB, non si lega a p53. Riportiamo qui che MCV LT si lega a RB, portando a livelli aumentati di ARF, un inibitore di MDM2 e attivazione di p53. Tuttavia, la coespressione di ST riduce l'attivazione di p53. MCV ST recluta l'omologo MYC MYCL (L-Myc) al complesso rimodellatore della cromatina EP400 e transattiva specifici geni bersaglio. osservato che l'esaurimento di EP400 nelle linee cellulari MCC MCV-positive ha portato ad un aumento del p53 targ e l'espressione genica. Sospettavamo che il complesso MCV ST-MYCL-EP400 potesse inattivare funzionalmente p53, ma il meccanismo sottostante non era noto. L'analisi integrata di ChIP e di sequenziamento dell'RNA dopo la deplezione di EP400 ha identificato MDM2 e CK1α, un attivatore di MDM4, come geni bersaglio del complesso ST-MYCL-EP400. Inoltre, le cellule MCC MCV-positive esprimevano alti livelli di MDM4. La combinazione di inibitori MDM2 con lenalidomide mirato a CK1α o un inibitore MDM4 ha causato l'attivazione sinergica di p53, portando a una risposta apoptotica nelle cellule MCC MCV-positive e negli xenotrapianti derivati da MCC nei topi. Questi risultati supportano il doppio targeting di MDM2 e MDM4 nell'MCC virus-positivo e in altri tumori wild-type di p53. |
Dinamica di frequenza allelica in una popolazione naturale con pedigree.) per caratterizzare direttamente i ruoli relativi dei diversi processi evolutivi nel plasmare modelli di variazione genetica nel tempo. Abbiamo eseguito simulazioni di gene dropping per stimare i contributi genetici individuali alla popolazione e la deriva del modello sul pedigree noto. Abbiamo scoperto che i cambiamenti di frequenza degli alleli osservati sono generalmente ben previsti tenendo conto dei diversi contributi genetici dei fondatori. I nostri risultati mostrano che il contributo genetico di immigrati recenti è sostanziale, con alcuni grandi cambiamenti di frequenza allelica che altrimenti potrebbero essere attribuiti alla selezione in realtà a causa del flusso genico. Abbiamo identificato alcuni SNP sotto selezione direzionale a breve termine dopo aver tenuto conto in modo appropriato del flusso genico. Utilizzando modelli che tengono conto dei cambiamenti in dimensione della popolazione, abbiamo suddiviso la proporzione di varianza nella variazione della frequenza degli alleli nel tempo i cambiamenti di enza sono principalmente dovuti alla variazione della sopravvivenza e del successo riproduttivo, con il flusso genico che fornisce un contributo minore. Questo studio fornisce una delle descrizioni più complete del cambiamento evolutivo a breve termine nelle frequenze alleliche in una popolazione naturale fino ad oggi. |
Disequilibrio termico di ioni ed elettroni mediante turbolenza di plasma senza collisioni.Esiste un equilibrio termico globale tra ioni ed elettroni in un plasma debolmente collisionale, magnetizzato e turbolento. "E, in caso contrario, come viene ripartita l'energia termica tra ioni ed elettroni. Questa è una domanda fondamentale nella fisica del plasma, la cui risposta è cruciale anche per prevedere le proprietà di oggetti astronomici lontani come i dischi di accrescimento attorno ai buchi neri. Nel contesto dei dischi, questa domanda è stata posta quasi due decenni fa e da allora ha generato una considerevole letteratura. Qui forniamo la risposta per il caso in cui l'energia viene iniettata nel plasma tramite la turbolenza alfvénica: il riscaldamento turbolento senza collisioni agisce tipicamente per disequilibrare il temperature di ioni ed elettroni. Le simulazioni numeriche utilizzando un modello ibrido fluido-girocinetico indicano che il rapporto di velocità di riscaldamento ione-elettrone è una funzione crescente della termica-to-m rapporto di energia magnetica, [Formula: vedi testo]: varia da [Formula: vedi testo] in [Formula: vedi testo] ad almeno 30 per [Formula: vedi testo] Questa partizione di energia è approssimativamente insensibile allo ione-to- rapporto di temperatura degli elettroni [Formula: vedi testo] Quindi, in assenza di altri meccanismi equilibranti, un sistema di plasma senza collisioni riscaldato tramite turbolenza Alfvénic tenderà verso uno stato di non equilibrio in cui una delle specie è significativamente più calda dell'altra, cioè, ioni più caldi ad alta [Formula: vedi testo] ed elettroni più caldi a bassa [Formula: vedi testo] Gli spettri dei campi elettromagnetici e la funzione di distribuzione degli ioni nello spazio delle fasi 5D mostrano un nuovo interessante regime dominato magneticamente ad alta [Formula: vedi testo] e una tendenza affinché il riscaldamento ionico sia mediato dalla miscelazione di fase non lineare ("cascata entropica") quando [Formula: vedi testo] e dalla miscelazione di fase lineare (smorzamento di Landau) quando [Formula: vedi testo]. |
la corrente garantisce un'amplificazione del segnale robusta e affidabile nei neuroni del recettore olfattivo dei vertebrati.L'attivazione della maggior parte dei neuroni sensoriali primari determina correnti di trasduzione trasportate dai cationi. Un'eccezione degna di nota è il neurone del recettore olfattivo dei vertebrati (ORN), in cui la corrente di trasduzione è trasportata in gran parte dall'anione [Formula: vedi testo] Tuttavia, non è chiaro perché gli ORN utilizzino una corrente anionica per l'amplificazione del segnale. su questo argomento studiando le dinamiche finora trascurate di [Formula: vedi testo], [Formula: vedi testo], [Formula: vedi testo], e [Formula: vedi testo] nel piccolo spazio delle ciglia olfattive durante una risposta odorosa Utilizzando modelli e simulazioni computazionali abbiamo confrontato i risultati dell'amplificazione del segnale in base alle correnti [Formula: vedi testo] o [Formula: vedi testo] Abbiamo scoperto che l'amplificazione prodotta da [Formula: vedi testo] afflusso invece di una [Formula: vedi tex t] l'efflusso è problematico per diversi motivi: in primo luogo, l'ampiezza della corrente [Formula: vedi testo] varia notevolmente, a seconda delle variazioni della concentrazione di ioni nella mucosa. In secondo luogo, una corrente [Formula: vedi testo] porta ad un grande aumento della concentrazione [Formula: vedi testo] ciliare durante una risposta odorizzante. Questo aumento inibisce e persino inverte l'autorizzazione [Formula: vedi testo] dello scambio [Formula: vedi testo], che è essenziale per la terminazione della risposta. Infine, una corrente [Formula: vedi testo] aumenta la pressione osmotica ciliare, che potrebbe causare gonfiore e danneggiare le ciglia. Al contrario, un percorso di trasduzione basato sull'efflusso [Formula: vedi testo] aggira questi problemi e rende la risposta olfattiva robusta e affidabile. |
L'imaging a singola molecola del fattore di trascrizione SRF rivela una cinetica prolungata di legame della cromatina alla stimolazione cellulare.Il fattore di risposta del siero (SRF) media il gene precoce immediato (IEG) e programmi di espressione genica del citoscheletro in quasi tutti i tipi di cellule. Finora, le dinamiche trascrizionali SRF non sono state studiate alla risoluzione di una singola molecola. Forniamo uno studio di singole molecole SRF marcate con Halo nei fibroblasti e nei neuroni primari. In entrambe le cellule tipi, eventi di legame individuali delle molecole SRF segregati in tre regimi di tempo di residenza della cromatina, legame breve, intermedio e lungo, indicando una proprietà SRF indipendente dal tipo di cellula. Il tempo di residenza della cromatina della frazione legata lunga era fino a 1 minuto nelle cellule quiescenti e significativamente aumentata dopo stimolazione. La stimolazione ha anche migliorato la frazione SRF legata a lungo a specifici punti temporali (20 e 60 min) in entrambi i tipi di cellule. Questi picchi erano correlati con l'attivazione dei cofattori SRF M RTF-A e MRTF-B (fattori di trascrizione correlati alla miocardina). L'interferenza con le vie di segnalazione e i cofattori ha dimostrato la modulazione dell'occupazione della cromatina SRF da parte della segnalazione dell'actina, delle MAP chinasi e degli MRTF. |
L'analisi dell'intensità della ricerca sulle malattie infettive per carico di malattia rivela quali malattie infettive sono trascurate dai ricercatori.Le malattie infettive sono associate a una notevole morbilità e mortalità in tutto il mondo Sebbene le risorse umane, finanziarie, sostanziali e di tempo siano limitate, non è noto se tali risorse siano utilizzate efficacemente nella ricerca per gestire le malattie. La correlazione tra gli anni di vita adeguati alla disabilità per rappresentare il carico di malattia e il numero di pubblicazioni come surrogato per l'attività di ricerca è stata studiata per misurare l'intensità di ricerca adattata al carico per 52 malattie infettive a livello globale e nazionale. C'era un'intensità di ricerca significativamente bassa per la febbre paratifo e alta intensità per l'influenza, la sindrome da immunodeficienza acquisita/HIV, l'epatite C e la tubercolosi considerando la loro malattia Abbiamo identificato le malattie infettive che hanno ricevuto la maggior attenzione da parte dei ricercatori e quelli che sono stati relativamente ignorati. È interessante notare che non tutte le cosiddette malattie tropicali trascurate sono state soggette a un'intensità di ricerca a basso onere aggiustato. L'analisi dell'intensità della ricerca sulle malattie infettive a livello nazionale ha rivelato modelli caratteristici. Questi risultati hanno fornito una base per ulteriori discussioni sull'allocazione più appropriata delle risorse per la ricerca sulle malattie infettive. |
Nutrizione, sistema immunitario viscerale e origini evolutive dell'obesità patogena.) individui con scarsa nutrizione fetale il cui apporto nutrizionale aumenta più tardi nella vita. Ipotizzo che la selezione abbia favorito l'evoluzione di un maggiore investimento permanente in IVA in individui suscettibili di soffrire di malnutrizione permanente a causa della sua importanza nella lotta alle infezioni intraddominali. Quindi, quando l'aumento della nutrizione viola la previsione fetale adattativa del deficit nutrizionale permanente, l'investimento preferenziale dell'IVA potrebbe contribuire a obesità addominale e malattie infiammatorie croniche La prioritizzazione dell'IVA può aiutare a spiegare diversi modelli di malattie legate all'alimentazione: l'aumento paradossale delle malattie croniche con una maggiore disponibilità di cibo nelle popolazioni recentemente urbanizzate e migranti; correlazioni tra scarsa nutrizione fetale, miglioramento dell'infanzia (recupero) crescita e sindrome metabolica dell'adulto e differenze di sopravvivenza tra bambini con m arasmus e malnutrizione kwashiorkor. I grassi e gli zuccheri possono aggravare l'infiammazione cronica attraverso gli effetti sui batteri intestinali che regolano la permeabilità intestinale ai patogeni viscerali. Gli estremi in un trade-off sensibile alla nutrizione tra adiposità viscerale (funzione immunitaria) e sottocutanea (forma del corpo) potrebbero essere stati favoriti dalla selezione in società di premedicazione altamente stratificate. Un'alterata allocazione del tessuto adiposo in popolazioni con una lunga storia di stratificazione sociale e malnutrizione può essere il risultato di un accomodamento genetico delle risposte evolutive a condizioni materne/fetali sfavorevoli, aumentando la loro vulnerabilità alle malattie infiammatorie. |
citoplasma del peptide antimicrobico umano LL-37 rivelato dalla microscopia a fluorescenza a superrisoluzione.Le copie di LL-37 inondano la cellula (concentrazione media ∼90 mM) Gran parte del LL-37 rimane legato all'interno della cellula dopo un ampio risciacquo con mezzo di crescita fresco. La crescita non si riprende. I risultati suggeriscono che l'elevata concentrazione di peptidi policationici adsorbiti forma una fitta rete di legami elettrostatici non covalenti all'interno del DNA cromosomico e tra Polisomi 70S. Il citoplasma batterico comprende una raccolta concentrata di biopolimeri che sono prevalentemente polianionici (ad es. DNA, ribosomi, RNA e la maggior parte delle proteine globulari). Nelle cellule normali, questo fornisce una sorta di lubrificazione elettrostatica, consentendo una facile diffusione nonostante l'alto biopolimero frazione di volume. Tuttavia, questa stessa natura polianionica rende il citoplasma suscettibile di un massiccio adsorbimento di agenti policationici una volta avvenuta la penetrazione delle membrane. Se questo fenomeno p molto diffuso tra gli agenti cationici e le specie batteriche, aiuterà a spiegare perché la resistenza ai peptidi antimicrobici si sviluppa solo lentamente. I risultati suggeriscono due criteri di progettazione per i peptidi policationici che uccidono in modo efficiente i batteri gram-negativi: la facile penetrazione della membrana esterna e la capacità di alterare il citoplasma collegando elettrostaticamente il DNA a doppio filamento e i polisomi 70S. |
Dispersione e connettività su scala globale nelle mangrovie.La dispersione fornisce un meccanismo chiave per i cambiamenti dell'areale geografico in risposta alle mutevoli condizioni ambientali. Per le mangrovie, che sono altamente suscettibili ai cambiamenti climatici, la scala spaziale della dispersione rimane in gran parte sconosciuta. Qui utilizziamo un modello numerico dell'oceano ad alta risoluzione, vorticoso e risolutivo delle maree per simulare la dispersione del propagulo di mangrovie attraverso l'oceano globale e generare matrici di connettività tra gli habitat di mangrovie utilizzando una serie di periodi fluttuanti. Troviamo alti tassi di trasporto lungo la costa e dispersione transoceanica attraverso gli oceani Atlantico, Pacifico e Indiano. Non si osserva alcuna connettività tra le popolazioni su entrambi i lati dei continenti americano e africano. Arcipelaghi, come le Galapagos e quelli che si trovano in Polinesia, Micronesia e Melanesia, fungono da trampolini di lancio critici per la dispersione attraverso l'Oceano Pacifico. s l'Oceano Indiano attraverso la corrente equatoriale meridionale e le correnti monsoniche che invertono stagionalmente, rispettivamente, consentono la connettività tra i siti dell'Oceano Indiano occidentale e dell'Indo-Pacifico occidentale. Dimostriamo l'isolamento delle isole Hawaii e aiutiamo a spiegare la presenza di mangrovie sulle Bermuda latitudinali. Infine, troviamo che la distanza di dispersione e la connettività sono altamente sensibili ai periodi di fluttuazione minimo e massimo. Prevediamo che i nostri risultati guideranno le future agende di ricerca per quantificare i fattori biofisici che determinano la dispersione e la connettività delle mangrovie, inclusa l'influenza delle proprietà delle acque superficiali dell'oceano sui processi metabolici e sul comportamento di galleggiamento, che possono determinare il potenziale di raggiungere in modo efficace un habitat adatto. In definitiva, questo porterà a una migliore comprensione della distribuzione globale delle specie di mangrovie e della loro risposta alle mutevoli condizioni climatiche. |
Primi modelli di acquisizione di competenze e specializzazione degli immigrati\' nelle carriere STEM.Forniamo prove empiriche della specializzazione degli immigrati\' nell'acquisizione di competenze ben prima di entrare il mercato del lavoro statunitense. I set di dati rappresentativi a livello nazionale consentono di studiare le traiettorie accademiche dei bambini immigrati, con particolare attenzione ai modelli di frequenza dei corsi delle scuole superiori e alla scelta principale del college. I bambini immigrati accumulano competenze in modi che rafforzano i vantaggi comparativi nelle competenze non linguistiche intensive come la matematica e la scienza, e questo contribuisce al loro numero crescente di carriere in scienze, tecnologia, ingegneria e matematica (STEM). Questi risultati sono compatibili con modelli consolidati di formazione delle competenze che enfatizzano le complementarietà dinamiche degli investimenti nell'apprendimento. |
Fotocommutazione FRET per monitorare le interazioni proteina-proteina.FRET è un potente approccio per studiare le interazioni delle molecole fluorescenti e sono stati sviluppati numerosi metodi per misurare FRET nelle cellule. Qui, presentiamo un metodo basato sulle proprietà di fotocommutazione di una molecola donatrice, che sono più lente in presenza rispetto all'assenza di un accettore. La tecnica, FRET di fotocommutazione (psFRET), è simile a un stabilito ma metodo sottoutilizzato chiamato photobleaching FRET (pbFRET), con la differenza principale che le molecole sono spente "off" piuttosto che fotosbiancate. La tecnica psFRET ha alcuni dei vantaggi di imaging FRET normalmente attribuiti alla microscopia a fluorescenza di imaging a vita (FLIM), come come monitoraggio solo della fluorescenza del donatore. Tuttavia, può essere eseguito su un microscopio a campo largo convenzionale, richiede meno luce di illuminazione per la disattivazione del fotosbiancamento e può essere riattivato "riattivato" per ripetere l'esperimento. Presentiamo dati che testano la validità dell'approccio psFRET per quantificare FRET nelle cellule e dimostrarne l'uso nell'imaging delle interazioni proteina-proteina e nei biosensori fluorescenti basati su proteine. |
Origine glaciale neoproterozoica della Grande discordanza.La grande discordanza, una profonda lacuna nella documentazione stratigrafica della Terra spesso evidente sotto la base del Cambriano è rimasta tra le osservazioni sul campo più enigmatiche nelle scienze della Terra per oltre un secolo. Anche se a lungo associata direttamente o indirettamente alla presenza dei primi fossili animali complessi, una spiegazione conclusiva per la formazione e l'estensione globale della Grande Disconformità è rimasta elusiva Qui mostriamo che la Grande Discordanza è associata a un insieme di grandi escursioni globali di isotopi di ossigeno e afnio nello zircone magmatico che suggeriscono un'erosione crostale tardo neoproterozoica e un evento di subduzione dei sedimenti di scala senza precedenti. record di impatto bolide terrestre e il modello di primo ordine di sedimentazione fanerozoica possono essere spiegati insieme da spazialmente eterogeneo s Erosione glaciale neoproterozoica per un totale di una media globale di 3-5 chilometri verticali, insieme alle successive conseguenze termiche e isostatiche di questa erosione per il bordo libero continentale globale. |
Il mutante ICP8 dell'Herpes simplex virus 1 privo di attività di ricottura è carente per la replicazione del DNA virale.La maggior parte dei virus a DNA che utilizzano meccanismi dipendenti dalla ricombinazione per replicare il proprio DNA codificare una proteina di ricottura a filamento singolo (SSAP). La proteina legante il DNA a filamento singolo (SSB) del virus herpes simplex (HSV), ICP8, è l'attore centrale in tutte le fasi della replicazione del DNA. ICP8 è un classico SSB replicativo e interagisce fisicamente e/o funzionalmente con le altre proteine di replicazione virale. Inoltre, ICP8 può promuovere un'efficace ricottura del ssDNA complementare ed è quindi considerata un membro della famiglia SSAP. Il ruolo dell'annealing durante l'infezione da HSV è stato in parte difficile da valutare, perché non è stato possibile distinguere tra il ruolo di ICP8 come SSAP dal suo ruolo di SSB replicativo durante la replicazione virale. In questo lavoro, abbiamo caratterizzato un mutante di ICP8, Q706A/F707A (QF), che manca di attività di ricottura ma ret ha molte altre funzioni caratteristiche degli SSB replicativi. Come WT ICP8, la proteina mutante QF forma filamenti in vitro, lega ssDNA in modo cooperativo e stimola le attività di altre proteine di replicazione tra cui la polimerasi virale, il complesso elicasi-primasi e la proteina legante l'origine. È interessante notare che il mutante QF non integra un virus ICP8 nullo per la crescita virale, la formazione del compartimento di replicazione o la replicazione del DNA. Pertanto, siamo stati in grado di separare le attività di ICP8 come SSB replicativo dalla sua attività di ricottura. Presi insieme, i nostri dati indicano che l'attività di annealing di ICP8 è essenziale per la replicazione del DNA virale nel contesto dell'infezione e supportano l'idea che l'HSV-1 utilizzi meccanismi dipendenti dalla ricombinazione durante la replicazione del DNA. |
La magnetite secondaria in un antico zircone preclude l'analisi di una geodinamo dell'Ade.I cristalli di zircone delle Jack Hills, nell'Australia occidentale, sono uno dei pochi minerali sopravvissuti registrazioni dei primi 500 milioni di anni della Terra e sono state proposte per contenere una registrazione paleomagnetica della geodinamo dell'Ade. Un prerequisito per la conservazione della magnetizzazione dell'Ade è la presenza di inclusioni magnetiche primarie all'interno di zirconi ignei incontaminati. Ad oggi nessuna immagine del magnetismo sono stati presentati registratori all'interno di zirconi antichi. Qui usiamo la microscopia elettronica a trasmissione ad alta risoluzione per dimostrare che tutte le inclusioni osservate sono caratteristiche secondarie formate tramite due meccanismi distinti. La magnetite viene prodotta tramite un meccanismo di diffusione del tubo per cui il ferro si diffonde nello zircone danneggiato dalle radiazioni lungo i nuclei delle dislocazioni ed è precipitato all'interno dei nanopori e anche durante la ricristallizzazione a bassa temperatura dello zircone danneggiato dalle radiazioni nel p presenza di un fluido acquoso. Sebbene queste magnetiti possano essere riconosciute come secondarie utilizzando la microscopia elettronica a trasmissione, altrimenti si verificano in regioni che sono indistinguibili dallo zircone igneo incontaminato e portano una magnetizzazione residua che postdata l'età di cristallizzazione di almeno diverse centinaia di milioni di anni. Senza prove microscopiche che escludano la magnetite secondaria, il caso paleomagnetico per una geodinamo adeano-eoarcheano non può ancora essere fatto. |
Diagnosi della neuropatia amiloide.L'amiloidosi sistemica può essere ereditaria o acquisita. L'amiloidosi ereditaria da transtiretina autosomica dominante e l'amiloidosi a catena leggera acquisita, il risultato di una discrasia plasmacellulare, sono disordini multisistemici con coinvolgimento cardiovascolare, autonomo e dei nervi periferici. Sono disponibili numerose modalità di indagine per diagnosticare l'amiloidosi sistemica e per valutare l'entità del coinvolgimento d'organo, ma è spesso mal diagnosticato a causa delle sue presentazioni cliniche eterogenee e fuorvianti risultati dell'indagine. Una diagnosi accurata e tempestiva della neuropatia amiloide può avere un grande impatto sugli esiti per i pazienti, soprattutto perché presto ci saranno nuovi trattamenti di silenziamento genico per l'amiloidosi ereditaria da transtiretina. |
Associazione dei sintomi autonomici con la progressione della malattia e la sopravvivenza nella paralisi sopranucleare progressiva.Lo sviluppo dell'insufficienza autonomica è associato a un decorso più rapido della malattia e a una sopravvivenza più breve in pazienti con malattia di Parkinson e atrofia multisistemica. Tuttavia, i sintomi autonomici non sono stati valutati in modo specifico come fattore prognostico nella paralisi sopranucleare progressiva (PSP). Abbiamo valutato se lo sviluppo di sintomi autonomici è associato alla progressione della malattia e alla sopravvivenza nella PSP. A È stata eseguita una revisione retrospettiva dei dati clinici di pazienti consecutivi con PSP confermata dall'autopsia dalla Queen Square Brain Bank tra gennaio 2012 e novembre 2016. È stato osservato il tempo dall'insorgenza della malattia a quattro sintomi autonomici (stitichezza, sintomi urinari, disfunzione erettile e ipotensione ortostatica). Sono stati calcolati il tempo dalla diagnosi a cinque tappe fondamentali della malattia e la sopravvivenza per valutare la progressione della malattia e Il loro rischio è stato stimato attraverso un modello dei rischi proporzionali di Cox. Sono stati inclusi un totale di 103 pazienti con PSP. I sintomi urinari e la stitichezza erano presenti rispettivamente nell'81% e nel 71% dei casi. Lo sviluppo precoce della stitichezza e dei sintomi urinari era associato a un rischio più elevato di raggiungere il primo traguardo della malattia (rispettivamente, HR: 0,88; 95% CI da 0,83 a 0,92; p<0.001; e HR: 0,80; 95% CI da 0,75 a 0,86; p<0.001) e con una sopravvivenza più breve in questi pazienti (rispettivamente, HR: 0,73; 95% CI da 0,64 a 0,84; p<0.001; e HR: 0,88; 95% CI da 0,80 a 0,96; p=0. 004). All'analisi multivariata, il fenotipo della sindrome di Richardson era l'altra variabile indipendentemente associata a una sopravvivenza più breve. I primi sintomi urinari e la stitichezza sono associati a una progressione più rapida della malattia e a una ridotta sopravvivenza nei pazienti con PSP. |
Esercizio prenatale e malattie pre-gestazionali: una revisione sistematica e una meta-analisi.Questo studio ha cercato di esaminare l'effetto dell'esercizio prenatale sugli esiti della nascita nelle donne con malattie pre-gestazionali, tra cui ipertensione cronica, diabete di tipo 1 e diabete di tipo 2. È stata condotta una ricerca strutturata nei database online fino all'8 giugno 2018. Sono stati inclusi studi di tutti i disegni e le lingue se contenevano informazioni sulla popolazione (donne in gravidanza con malattie pre-gestazionali), intervento (misure soggettive o oggettive di frequenza, intensità, durata, volume o tipo di esercizio), comparatore (nessun esercizio o diversa frequenza, intensità, durata, volume o tipo di esercizio ) e risultato (peso alla nascita, macrosomia [peso alla nascita >4000 g], grande per l'età gestazionale (LGA) basso peso alla nascita [<2500 g], piccolo per l'età gestazionale (SGA) [<10° percentile], punteggio di Apgar, pretermine nascita [<37 settimane], CS, preeclampsia, e controllo glicemico). = 0%). Le probabilità di peso alla nascita basso (<2500 g) o alto (>4000 g), punteggio Apgar a 1 e 5 minuti, preeclampsia e parto pretermine non erano diverse tra le donne che si esercitavano e quelle che non lo facevano. L'esercizio prenatale ha ridotto le probabilità di CS e non ha aumentato il rischio di esiti avversi materni o neonatali nelle madri con condizioni mediche pre-gestazionali. I risultati si basano su prove limitate, suggerendo così la necessità di indagini di alta qualità sull'esercizio in questa popolazione di donne. |
Il fattore di crescita dei fibroblasti 2 modula il metabolismo extracellulare delle purine sovraregolando l'ecto-5\'-nucleotidasi e l'adenosina deaminasi in colture di astrociti del midollo spinale di ratto.Segnale purinergico via ATP e adenosina prodotta dagli astrociti è una via alla base delle interazioni neurone-glia nel sistema nervoso centrale (SNC). Nella produzione di purine, è importante il metabolismo extracellulare delle purine rilasciate tramite ectoenzimi. L'espressione e le attività di questi enzimi sono alterate in condizioni patologiche. La produzione del fattore di crescita dei fibroblasti 2 (FGF2) è aumentata in condizioni patologiche, e questo ha vari effetti sugli astrociti. Qui, abbiamo studiato gli effetti di FGF2 sul metabolismo delle purine negli astrociti del midollo spinale di ratto in coltura. Astrociti metabolizzati rapidamente purine aggiunte alla soluzione extracellulare. FGF2 ha aumentato il metabolismo extracellulare dell'AMP in adenosina e dell'adenosina in inosina mediante la sovraregolazione dell'ecto-5\'-nucleo rispettivamente tidasi e adenosina deaminasi (ADA). L'attività e la proteina dell'ADA sono state rilevate sia nel citosol che nella soluzione esterna degli astrociti e i loro livelli sono stati notevolmente aumentati da FGF2. L'FGF2 ha anche aumentato il metabolismo dell'ATP rilasciato in modo endogeno, determinando un aumento transitorio dell'adenosina e un sostanziale accumulo di inosina extracellulare. Inoltre, FGF2 ha aumentato il rilascio di ATP sovraregolando l'attività degli emicanali delle giunzioni gap. Questi dati mostrano che l'FGF2 regola la produzione di purine negli astrociti e suggeriscono che l'ADA extracellulare rilasciato dagli astrociti svolge un ruolo importante nel metabolismo extracellulare delle purine nel SNC. |
Le caratteristiche cliniche e i fattori di rischio di mortalità dell'infezione da citomegalovirus in pazienti con lupus eritematoso sistemico.Le caratteristiche cliniche e gli esiti delle malattie da citomegalovirus (CMV) in i pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) sono sconosciuti. Abbiamo analizzato tali dati da un centro medico di Taiwan. Abbiamo esaminato retrospettivamente le cartelle cliniche dei pazienti con LES a cui era stata diagnosticata una malattia da CMV tra il 2006 e il 2016 al Taipei Veterans General Hospital di Taiwan. Clinica e sono stati analizzati i parametri di laboratorio e gli esiti del trattamento. Lo studio ha arruolato 56 pazienti idonei con malattie da CMV e li ha separati in gruppi di sopravvivenza (n = 24) e mortalità (n = 32). Tutti i casi hanno mostrato un'incidenza significativamente elevata di polmonite (71,43 %). I pazienti nel gruppo di mortalità avevano un indice di attività della malattia LES più elevato (SLEDAI) -2000 (p = 0,009), più casi di recente terapia a impulsi con metilprednisolone (p = 0,013) e pan citopenia (p = 0.001), evidenza più forte di infezione da CMV dimostrata dalla reazione a catena della polimerasi (PCR) nel sangue (p < 0.001) e dal lavaggio broncoalveolare (p = 0.021) e infezioni più concomitanti (batteriemia p = 0.026; fungemia p < 0,001). La recente terapia del polso, la pancitopenia e le infezioni concomitanti hanno costituito fattori di rischio per la mortalità nei pazienti con infezione da LES e CMV. Tra i pazienti con mortalità, la PCR piuttosto che i test sierologici (anticorpi IgM) ha aiutato a giungere a una diagnosi precoce. |
Fattori positivi e negativi per i risultati del trattamento dopo un'artroplastica totale di caviglia? Una revisione sistematica.Selezione del paziente, esperienza del chirurgo e design dell'impianto giocano un ruolo ruolo integrale e influenzare i risultati del trattamento dell'artroplastica totale della caviglia (TAA). Gli obiettivi di questo studio erano di indagare gli attributi positivi e negativi che correlano con diversi risultati clinici e radiografici. Otto-nove studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione: (1) studi di TAA primaria con protesi non cementata; (2) follow-up medio non inferiore a 2 anni; (3) segnalazioni di esiti clinici e radiografici e criteri di esclusione: (1) studio non in lingua inglese; (2) più di uno tipo di protesi senza dati separati; (3) studi di parentela con follow-up più breve o coorte più piccola. Età, eziologia, deformità preoperatoria, esperienza del chirurgo, durata del follow-up e tipo di protesi sono stati studiati rispetto ai diversi esiti mediante metodi misti effetti logistici analisi di regressione. Fattore dei pazienti: i pazienti più anziani hanno riportato meno dolore o rigidità e hanno dimostrato una minore mobilizzazione radiografica che non richiedeva un intervento chirurgico aggiuntivo. L'artrite più traumatica ha sperimentato la degenerazione delle articolazioni adiacenti dopo la TAA. Fattore chirurgo: i chirurghi meno esperti hanno avuto più complicanze intraoperatorie. La mancanza di esperienza per la gestione delle complicanze senza il recupero dell'impianto durante il periodo iniziale potrebbe comportare più revisioni o fusioni. Fattore protesico: strumentazione aggiornata ha ridotto il disallineamento. Se l'inserto in polietilene (PE) era significativamente più stretto dei componenti metallici, si osservava una maggiore instabilità dell'impianto e una conseguente grave usura del particolato. Disegni con articolazione piatto su piatto e cresta al centro della componente astragalica associata a più frattura PE. La resezione ossea minima ha ridotto le fratture postoperatorie. Un taglio piatto della componente tibiale e una superficie inferiore piatta con press-fit da due viti o pioli della componente astragalica hanno mostrato meno fratture postoperatorie, mentre una fusione di sindesmosi e una piccola forma triangolare con un'aletta centrale della componente astragalica hanno sperimentato un maggiore allentamento che non ha richiesto ulteriori interventi chirurgici. La forma conica anatomica della componente astragalica sembrava ridurre la degenerazione articolare adiacente. Infine, sono stati riscontrati meno fallimenti nei pazienti che hanno ricevuto HINTEGRA e Salto Talaris. Sulla base della nostra indagine, sono stati trovati alcuni fattori positivi e negativi per diversi esiti clinici e radiografici, che dovrebbero essere presi in considerazione nella pratica clinica e nella progettazione dell'impianto di caviglia. |
Efficacia dell'artroereisi sottoastragalica con endortesi per il piede piatto flessibile pediatrico: uno studio trasversale retrospettivo con follow-up finale alla maturità scheletrica.Piede piatto flessibile pediatrico è a volte asintomatica ma raramente può causare menomazione fisica, dolore e difficoltà di deambulazione. Abbiamo valutato l'efficacia radiografica dell'intervento di artroereisi sottoastragalica con endortesi per piede piatto flessibile pediatrico con follow-up finale alla maturità scheletrica. Questo è uno studio trasversale retrospettivo Sono stati arruolati 56 pazienti consecutivi (112 piedi) sottoposti a trattamento chirurgico con artroeresi sottoastragalica per piede piatto flessibile pediatrico (età media al follow-up finale 15,5±1,2 anni, 39,3% femmine) Tutti gli studi radiografici sono stati eseguiti in ospedale. (radiografie standard del piede in carico con vista anteroposteriore e laterale) sono state utilizzate per misurare l'angolo astragalo-talocalcaneale laterale (LTC), pitc calcaneare angolo h (CP), angolo di Meary\'s (MA), angolo anteroposteriore dell'astragalo (APTN), percentuale di scoperto dell'astragalo (TNU). Il follow-up minimo è stato di 18 mesi. Le misure sono state valutate prima dell'intervento e al follow-up finale. I parametri clinici e funzionali sono stati valutati al follow-up finale. I bambini sottoposti a trattamento chirurgico con artroeresi sottoastragalica per piede piatto flessibile pediatrico hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo in tutti i parametri di misurazione radiografica all'ultimo follow-up alla maturità scheletrica (tutti, p<0.004). Il follow-up medio è stato di 40,1±23,6 mesi. I parametri clinici non erano correlati con i parametri radiografici del piede durante il periodo di follow-up. I nostri risultati suggeriscono che l'endortesi nel piede piatto flessibile pediatrico era efficace per migliorare i parametri radiografici alla maturità scheletrica. L'entità della correzione morfologica alla fine della crescita scheletrica dovrebbe essere prevista principalmente per l'allineamento tarso-metatarsale laterale e la congruenza talon-navicolare (MA, APTN, TNU). Livello III, studio retrospettivo. |
Gli effetti di tre procedure di riscaldamento fisico e vocale sulle misure acustiche e percettive del suono corale: studia la replicazione con le popolazioni più giovani.Lo scopo di questo studio doveva replicare un'indagine precedente per valutare con due cori di bambini intatti e un coro di scuola superiore i potenziali effetti di tre procedure di riscaldamento corale (solo vocale, solo fisico, combinazione fisico/vocale) su acustica e percettiva misure del suono corale. I ricercatori hanno testato tre procedure di riscaldamento corale videoregistrate di 5 minuti su due bambini\' e un coro della scuola superiore. Dopo aver partecipato a una procedura di riscaldamento, ogni coro è stato registrato mentre cantava a lungo una canzone popolare -analisi degli spettri medi a termine e dell'intonazione. I partecipanti ai cantanti hanno risposto a un questionario sulle preferenze dopo ogni procedura di riscaldamento. Le procedure di riscaldamento e le sessioni di registrazione si sono verificate durante il normale tempo di prova di ciascun coro e durante le regolari prove di ciascun coro. spazio uditivo durante tre prove consecutive. I risultati medi degli spettri a lungo termine hanno dimostrato un canto più risonante dopo il riscaldamento fisico/vocale per due dei tre cori. I risultati dell'analisi dell'intonazione hanno indicato che due dei tre cori hanno cantato "in sintonia" dopo aver partecipato al riscaldamento fisico/vocale e due cori hanno cantato "in sintonia" dopo aver partecipato al riscaldamento solo fisico. Le risposte al questionario del cantante hanno mostrato una preferenza per il riscaldamento combinato fisico/vocale, e la classificazione del cantante delle tre procedure ha indicato il riscaldamento fisico/vocale come il più favorito per la prontezza a cantare. Questa replica dello studio indica conclusioni simili all'indagine originale con i cori universitari: una combinazione di riscaldamento corale che includa aspetti sia fisici che vocali è preferita da cantanti di tutte le età, consente un canto più risonante e un canto più intonato. I risultati di queste indagini forniscono agli educatori corali informazioni convincenti sulle procedure di riscaldamento corale efficienti ed efficaci. |
Convalida dell'indice di qualità della voce acustica, versione 03.01, in francese.L'indice di qualità della voce acustica (AVQI), versione 03.01, è uno strumento per la valutazione quantitativa della gravità complessiva della disfonia. Si basa sulle registrazioni di una vocale sostenuta e di parte di un testo letto ad alta voce. Per il campione olandese, devono essere lette ad alta voce 34 sillabe per bilanciare la durata dei due compiti. La prima parte di questo studio mirava quindi a determinare quante sillabe di un testo di uso comune nella parte francofona del Belgio dovessero essere utilizzate per raggiungere lo stesso equilibrio. Le qualità psicometriche dell'AVQI sono state confermate da numerose pubblicazioni in varie lingue. Tuttavia , la sua convalida in francese si basa su una piccola coorte di pazienti, che non erano di madrelingua francese. Inoltre, la versione 03.01 dell'AVQI non è stata ancora convalidata affatto su campioni francesi. Pertanto, l'obiettivo principale di questo studio era valutare il validità concorrente correlata al criterio e l'accuratezza diagnostica dell'AVQI 03.01 applicato ad un campione di madrelingua francesi. Per la prima parte di questo studio è stata individuata la parte ottimale del testo da utilizzare per l'AVQI, tenendo conto sia del suo contenuto fonemico che del suo equilibrio temporale con la vocale sostenuta. Per lo studio di validazione, sono state utilizzate 90 registrazioni dal database dei casi ORL dell'Ospedale universitario di Liegi, nonché 30 nuove registrazioni di individui normofonici, che compongono un gruppo di controllo. Quattro giudici hanno valutato le registrazioni utilizzando il parametro G della scala GRBAS. Una volta confermata l'affidabilità intra- e inter-rater delle valutazioni percettive, è stata valutata la validità del criterio AVQI 03.01\'s sul campione francese. È stata misurata l'accuratezza diagnostica dell'AVQI 03.01 in francese e determinato il punteggio di cut-off che consente la massima precisione diagnostica. =.84, P < 0,0001). I parametri della curva caratteristica operativa del ricevitore hanno indicato che il punteggio di cut-off ideale che consente la massima accuratezza diagnostica dell'AVQI, versione 03.01, applicato a un campione francese è 2,33, con una sensibilità del 59,8%, una specificità del 100%, un rapporto di verosimiglianza positivo infinito (LR+) e un rapporto di verosimiglianza negativo (LR-) di 0,4. Questo studio conferma la validità esterna dell'AVQI 03.01 quando applicato su un campione francese di 27 sillabe. L'AVQI 03.01 è una misura oggettiva robusta ed ecologicamente valida della qualità complessiva della voce. Il punteggio limite da utilizzare è 2.33. Tuttavia, i medici dovrebbero essere cauti quando il punteggio AVQI è inferiore a 2,33. L'AVQI 03.01 non fornisce un rapporto di verosimiglianza negativo sufficientemente basso per essere sicuri che questo punteggio indichi effettivamente la normofonia. Inoltre, tenendo conto delle limitazioni relative ai giudizi percettivi utilizzati in questo studio, dovrebbe essere condotto uno studio di replica per confermare il punteggio di cut-off. |
Preparare e tenere la tua migliore lezione di radiologia.Offrire una presentazione che sia educativa, memorabile e persino stimolante è l'aspirazione di tutti i relatori. Sfortunatamente, parlare in pubblico è un'esperienza che genera ansia per molti. Ciò è particolarmente vero quando si tiene un discorso ai colleghi medici. Come tante attività scoraggianti, il successo è ottenibile se si è disposti a investire tempo ed energia per prepararsi. Riteniamo che l'adesione a i principi delineati in questo articolo, tra cui un focus su contenuto, consegna e design, ti aiuteranno ad avere successo. |