Datasets:

minhquy1624

/

medical_10_file

like 0

The ease with which printed words are recognized depends on the position at which the eyes initially fixate the word. In this study, we examined to what extent recognition performance for each fixation position depends on the average visibility of the word's constituent letters. Experiment 1 measured recognition performance to single letters embedded in strings of Xs (lengths of 5 and 7) for all combinations of letter position and initial fixation position in the string. In Experiment 2, recognition performance was measured for five-letter and seven-letter words as a function of initial fixation position in the word. Whereas average letter visibility showed a symmetric function in Experiment 1, the word recognition data of Experiment 2 showed the typical asymmetric curve. Combining the letter visibility data with measures of lexical constraint using absolute letter-in-string positions failed to capture the pattern in the word data. An alternative measure of constraint based on relative position coding of letters generated more accurate predictions.

Khả năng nhận dạng dễ dàng của từ in phụ thuộc vào vị trí mà mắt nhìn vào ban đầu. Trong nghiên cứu này, chúng tôi kiểm tra khả năng nhận dạng của từng vị trí cố định phụ thuộc vào tầm nhìn trung bình của các chữ cái cấu thành nên từ. Thí nghiệm 1 đo khả năng nhận dạng của các chữ cái đơn lẻ nằm trong chuỗi Xs (độ dài 5 và 7) cho tất cả các tổ hợp vị trí chữ cái và vị trí cố định ban đầu trong chuỗi. Trong thí nghiệm 2, khả năng nhận dạng được đo cho các từ năm chữ cái và bảy chữ cái như một

A dynamic model of judgment, together with a model of stimulus context effects, is applied to magnitude production (MP) and magnitude estimation (ME) experiments. Participants' responses in MP were correlated across trials, as is typically found for ME. The magnitudeof the autocorrelation, however, was small, which suggests that participants in MP tend to rely more heavily on a long-term frame of reference. Second, a stimulus context effect found for ME did not appear for MP, most likely because of the different nature of the task (i.e., intermediate values of the stimulus were heard while the participant produced a response). A fit of an earlier regression model, on the other hand, suggests that the number presented on the previous trial in MP has a large contrastive effect on the current response. The present model offers a different view of this result, in that it shows that a negative coefficient for the earlier model is consistent with a positive judgmental effect. The regression effect noted by Stevens and Greenbaum (1966), which is a value of the estimated ME exponent that is smaller than the inverse of the estimated MP exponent, was also found; it i s shown that the effect did not arise from bias in estimation.

Một mô hình năng động về phán đoán, cùng với một mô hình về hiệu ứng bối cảnh kích thích, được áp dụng cho các thí nghiệm sản sinh độ lớn (MP) và ước lượng độ lớn (ME ). Phản ứng của những người tham gia trong MP có mối tương quan với nhau trong các thử nghiệm, như người ta thường thấy ở ME. Tuy nhiên, độ lớn của tự tương quan là nhỏ, điều này gợi ý rằng những người tham gia trong MP có xu hướng dựa nhiều hơn vào một khung tham chiếu dài hạn. Thứ hai, một hiệu ứng bối cảnh kích thích được tìm thấy cho ME không xuất hiện đối với MP, rất có thể là do bản chất khác nhau của nhiệm vụ (tức là, người ta nghe thấy những giá trị trung gian của kích thích trong khi người tham gia tạo ra phản ứng).

The management of patients for end-stage liver disease in the ICU mandates a multidisciplinary approach and intense monitoring. Orthotopic liver transplantation still remains the only definitive therapy. Given the increasing disparity between the number of potential recipients and available cadaver organs, the current challenge is to optimize outcome with the limited resource. In recent years, considerable progress has been made in developing specific and supportive medical measures. Future research should target a better understanding of mechanisms responsible for liver cell death and liver regeneration, as well as developments in xenotransplantation, hepatocyte transplantation, and liver-directed gene therapy.

Việc quản lý bệnh nhân bệnh gan giai đoạn cuối tại khoa Hồi sức tích cực đòi hỏi cách tiếp cận đa ngành và theo dõi chặt chẽ. Ghép gan tư thế vẫn là phương pháp điều trị dứt điểm duy nhất. Với sự chênh lệch ngày càng tăng giữa số lượng người nhận và các cơ quan có sẵn của xác, thách thức hiện nay là tối ưu hóa kết quả với nguồn lực hạn chế. Trong những năm gần đây, đã có những bước tiến đáng kể trong việc phát triển các biện pháp y học cụ thể và hỗ trợ. Nghiên cứu trong tương lai cần hướng tới hiểu rõ hơn về cơ chế gây chết

Most ICU patients have a significant number of risk factors for VTE. The high incidence of DVT in the ICU population and the recognition of a high incidence of PE at autopsy confirm this. We have alluded to the difficulty of clinical diagnosis of VTE and the need for diagnostic investigations. We have reviewed currently available diagnostic investigations with regard to their sensitivity and specificity and their practicability in ICU patients, and have formulated recommended diagnostic algorithms (Figs. 4 and 5). The most important factor in the management of VTE is prevention. In the ICU, all patients are at high risk for VTE, and therefore, at a minimum should receive subcutaneous prophylactic heparin unless it is contraindicated. Alternative methods of prophylaxis are available, and should be considered for patients who have contraindications to heparin.

Đa số bệnh nhân hồi sức tích cực có một số yếu tố nguy cơ cao gây huyết khối tĩnh mạch. Tỷ lệ mắc DVT cao ở bệnh nhân hồi sức tích cực và việc công nhận tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch cao khi khám nghiệm tử thi khẳng định điều này. Chúng tôi đã đề cập đến sự khó khăn trong chẩn đoán lâm sàng huyết khối tĩnh mạch và nhu cầu cần thiết phải điều tra chẩn đoán. Chúng tôi đã xem xét các điều tra chẩn đoán hiện có về độ nhạy, độ đặc hiệu và khả năng thực hiện trên bệnh nhân hồi sức tích cực, đồng thời xây dựng các thuật toán

Although much has been accomplished in HTx and LTx in the past few decades, much remains to be conquered. It is an ever-changing, always fascinating field. Though science and technology know no limits, the primary limitation of HTx and LTx continues to be the availability of donor organs. One can only hope that further advances in educating the public will help close the large gap between the list of those waiting and the organs available for transplantation.

Trong vài thập kỷ qua, chúng ta đã và đang chinh phục được nhiều thành tựu của HTx và LTx. Đây là lĩnh vực luôn thay đổi, luôn hấp dẫn. Khoa học và công nghệ không có giới hạn, hạn chế chính của HTx và LTx vẫn là sự sẵn có của các cơ quan được ghép. Chúng ta chỉ có thể hy vọng rằng những tiến bộ hơn nữa trong việc giáo dục cộng đồng sẽ giúp thu hẹp khoảng cách lớn giữa danh sách các cơ quan đang chờ ghép và các cơ quan có sẵn để ghép.

Renal failure commonly occurs in an ICU as part of the evolution of an underlying disease process. Appropriate and rapid resuscitation and treatment prevents or reverses prerenal insults. Patients usually make a complete recovery if the disease process is reversible and the renal injury mild or moderate. More severe degrees of renal injury initially require conservative management with attention to maintaining a diuresis, preventing fluid, electrolyte, and acid-base imbalances, and ensuring adequate nutrition. Renal replacement therapy is required for the more severe forms of renal failure. Continuous forms of RRT are gaining favor as they are associated with less hemodynamic instability, though current evidence does not demonstrate any clear outcome benefit. Mortality is high when the severe form of ARF is established. ARF may have some attributable mortality, but the poor outcome is usually related more to the underlying medical problems and concurrent multisystem derangements.

Suy thận thường xảy ra trong khoa Hồi sức tích cực (HSTC) như là một phần của quá trình phát triển của bệnh lý nền. Hồi sức và điều trị kịp thời và phù hợp ngăn ngừa hoặc đảo ngược những tổn thương tiền thận. Bệnh nhân thường hồi phục hoàn toàn nếu có thể đảo ngược quá trình bệnh và tổn thương thận nhẹ hoặc trung bình. Mức độ tổn thương thận nặng hơn ban đầu đòi hỏi phải điều trị thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận thận

Demographic compulsions are inescapable. There has been a 50% increase in life expectancy at birth for persons born in 1980 compared to those born in 1900. Not only do critical care units utilize up to a third of hospital expenditures and about 1% of GNP, the critically ill elderly consume a disproportionate amount of ICU resources. Outcome prediction models for very elderly critically ill patients have been proposed with age as one of numerous model variables; but such models have not been widely validated. Despite the burgeoning emphasis on evidence-based population approach to health care, there is insufficient research to guide the critical care clinician. There remains a modicum of subjectivity in crucial decisions that affect the elderly patient receiving intensive care. Older age is also one of the factors that lead to a physician bias in refusing ICU admission; this has recently been borne out in a multivariate analysis. Physicians generally consider their older patients' quality of life to be worse than do the patients, although other studies that have assessed the quality of live show no age-related differences among ICU survivors. Furthermore, physicians' estimations of patient quality of life significantly influence physicians' attitudes to futility of care issues, in contrast to patients' perceptions. Threshold for life-sustaining treatment in the elderly will continue to be different among the ICUs. In critical care of the elderly, geography may well be destiny. Clinical decisions will be subjected to many ethical, legal, and socioeconomic pressures. Personal and religious beliefs will inevitably influence societal expectations and clinician practices. Severity of illness has the biggest influence on outcome in a critical illness. Age alone is not a predictor of short-term or long-term outcome in the older patient who is critically ill. Critical illness in the elderly remains a fertile area for future research.

Không thể tránh khỏi các xung lực nhân khẩu học. Tuổi thọ trung bình của người bệnh sinh năm 1980 tăng 50% so với năm 1900. Các đơn vị hồi sức tích cực sử dụng tối đa 1/3 chi phí bệnh viện và khoảng 1% GNP, người cao tuổi đang ốm nặng tiêu thụ một lượng tài nguyên không cân xứng tại khoa Hồi sức tích cực. Mô hình dự báo kết quả cho bệnh nhân rất cao tuổi đang ốm nặng đã được đề xuất, với tuổi là một trong nhiều biến số mô hình, nhưng các mô hình này vẫn chưa được kiểm chứng rộng rãi. Mặc dù sự nhấn mạnh ngày càng tăng của tiếp cận dân số dựa vào bằng chứng y tế đối với chăm sóc sức khỏe, nhưng vẫn chưa đủ nghiên cứu để hướng dẫn bác sĩ lâm sàng chăm sóc tích cực. Vẫn còn một chút chủ quan trong các quyết định quan trọng ảnh hưởng đến bệnh nhân cao tuổi đang được chăm sóc tích cực. Tuổi cao hơn cũng là một trong những yếu tố dẫn đến sự thiên vị của bác sĩ khi từ chối nhập khoa Hồi sức tích cực; điều này gần đây đã được thể hiện trong một phân tích đa biến. Các bác sĩ thường cho rằng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân cao tuổi kém hơn so với bệnh nhân, mặc dù các nghiên cứu khác đánh giá chất lượng cuộc sống cho thấy không có sự khác biệt về tuổi tác giữa những người sống sót sau hồi sức. Hơn nữa, đánh giá của bác sĩ về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ảnh hưởng đáng kể đến thái độ của bác sĩ đối với các vấn đề vô ích trong chăm sóc, trái ngược với nhận thức của bệnh nhân. Ngưỡng điều trị duy trì sự sống ở người cao tuổi sẽ tiếp tục khác nhau giữa các khoa hồi sức tích cực. Trong chăm sóc tích cực người cao tuổi, địa lý cũng có thể là số phận. Các quyết định lâm sàng sẽ phải chịu nhiều áp lực về đạo đức, pháp lý và kinh tế xã hội. Niềm tin cá nhân và tôn giáo chắc chắn sẽ ảnh hưởng đến kỳ vọng xã hội và thực hành của bác sĩ lâm sàng. Mức độ nặng của bệnh ảnh hưởng lớn nhất đến kết quả của một bệnh nguy kịch. Chỉ riêng tuổi không thể dự báo kết quả ngắn hạn hoặc dài hạn ở bệnh nhân cao tuổi đang ốm nặng. Bệnh nguy kịch ở người cao tuổi vẫn là mảnh đất màu mỡ cho nghiên cứu sau này.

The delivery of critical care in the emergency department is a growing challenge that faces emergency physicians and intensivists. As emergency departments and intensive care units become increasingly crowded, critically ill patients will remain in the emergency department for longer periods of time. The care provided for critically ill patients during the emergency department stay significantly decreases the progression of organ failure and mortality. Further efforts to improve the quality of critical care in the emergency department would logically further reduce mortality and morbidity. As critical care requires significant resources including time from physicians and nurses, as well as physical resources including space, monitoring equipment, and medications, improving the quality of critical care delivery in the emergency department is not without obstacles. Resources are not limitless and the true goal is finding the point where delivering the best patient care possible occurs within the available resources of the emergency department and the hospital. This article describes the current status of critical care in the emergency department and discusses possible strategies for improvement.

Việc tổ chức chăm sóc cấp cứu tại khoa cấp cứu là một thách thức ngày càng lớn đối với các bác sĩ cấp cứu và chuyên khoa hồi sức cấp cứu. Khi các khoa cấp cứu và khoa hồi sức tích cực ngày càng đông, bệnh nhân nặng sẽ phải nằm viện trong thời gian dài hơn. Việc chăm sóc bệnh nhân nặng trong khoa cấp cứu sẽ làm giảm đáng kể sự tiến triển của suy tạng và tử vong. Những nỗ lực hơn nữa để cải thiện chất lượng chăm sóc cấp cứu tại khoa cấp cứu sẽ giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và bệnh tật. Vì chăm sóc cấp cứu đòi hỏi nguồn

A bioterrorist attack of any kind has the potential to overwhelm a community and, indeed, in the case of smallpox, an entire nation. During such an attack the number of patients requiring hospitalization and specifically critical care is likely to be enormous. Intensivists will be at the forefront of this war and will play an important role in dealing with mass casualties in an attempt to heal the community. A high degree of suspicion and prompt recognition of an event will be required to contain it. Specific knowledge of the possible agents that can be used will be key in managing patients and in estimating the needs of a health care facility and community to deal with the future course of events. Intensivists play various roles aside from the delivery of critical care to the patient in the ICU. These roles include making triage decisions regarding the appropriate use of critical care beds (which automatically dictates how other non-ICU beds are used and managed) and serving as a team member of ethics committees (on such issues as dying, futility, and withdrawal of care). Indeed, intensivists are no strangers to disaster management and have served on the forefront of many. A biologic weapons attack, however, is likely to push this multidimensional nature of the intensivist to the maximum, because such an attack is likely to result in a more homogeneous critically ill population where the number of critical care staff and supplies to treat the victims may be limited. One hopes that such an event will not occur. Sadly, however the events of September 11, 2001, have only heightened the awareness of such a possibility.

Một cuộc tấn công khủng bố sinh học dưới bất kỳ hình thức nào cũng có khả năng áp đảo một cộng đồng, trong trường hợp bệnh đậu mùa, có thể áp đảo cả một quốc gia. Trong cuộc tấn công này, số lượng bệnh nhân cần nhập viện và đặc biệt là chăm sóc khẩn cấp có thể sẽ rất lớn. Các chuyên gia tăng cường sẽ đi đầu trong cuộc chiến này và sẽ đóng vai trò quan trọng trong việc giải quyết những tổn thất lớn trong nỗ lực hàn gắn cộng đồng. Cần có mức độ nghi ngờ và nhận biết kịp thời về một sự kiện để ngăn chặn nó. Kiến thức cụ thể về các tác nhân có thể được sử dụng sẽ là chìa khóa trong việc quản lý bệnh nhân và trong việc ước tính nhu cầu của cơ sở y tế và cộng đồng để đối phó với các sự kiện trong tương lai. Ngoài việc thực hiện chăm sóc khẩn cấp cho bệnh nhân trong ICU, các nhà chuyên gia tăng cường còn đóng nhiều vai trò khác nhau. Các vai trò này bao gồm việc đưa ra các quyết định phân loại về việc sử dụng giường bệnh khẩn cấp cho phù hợp (tự động quyết định cách thức sử dụng và quản lý các giường bệnh không thuộc ICU khác) và là thành viên của Ủy ban đạo đức (về các vấn đề như chết, vô vọng và rút khỏi chăm sóc ). Trên thực tế, các chuyên gia tăng cường không xa lạ gì với công tác phòng chống thiên tai và đã là hàng đầu trong nhiều lĩnh vực. Tuy nhiên, một cuộc tấn công bằng vũ khí sinh học có thể sẽ đẩy bản chất đa chiều này của các nhà tăng cường lên mức tối đa, bởi vì cuộc tấn công này có thể sẽ dẫn đến một số lượng người bị bệnh nặng đồng đều hơn, trong đó số lượng nhân viên chăm sóc khẩn cấp và vật tư để điều trị cho các nạn nhân có thể bị hạn chế. Hy vọng rằng sự kiện như vậy sẽ không xảy ra. Tuy nhiên, thảm họa ngày 11/9/2001 chỉ làm gia tăng nhận thức về khả năng đó.

Veterinary species experience similar perturbations of their health to those of human patients. When the long-term prognosis is good and providing suffering can be minimized, animals stand to benefit greatly from recent advances in the field of emergency and critical care. Outcomes in many conditions in small and large animals have improved markedly in the last 15 years, as management has improved, making the financial and emotional investment in critical care worthwhile for many owners.

Các loài thú y cũng phải trải qua những biến động về sức khỏe tương tự như bệnh nhân. Khi tiên lượng về lâu dài là tốt và giảm thiểu được những đau đớn, các loài động vật sẽ được hưởng lợi rất nhiều từ những tiến bộ gần đây trong lĩnh vực cấp cứu và chăm sóc quan trọng. Kết quả trong nhiều tình trạng bệnh ở động vật lớn và nhỏ đã cải thiện rõ rệt trong 15 năm qua, khi công tác quản lý được cải thiện, khiến cho sự đầu tư về tài chính và tinh thần cho chăm sóc quan trọng trở nên xứng đáng đối với nhiều chủ sở hữu.

The spatially localized firing of hippocampal place cells is thought to underlie the navigational function of the hippocampus. Performance on a spatial task learned using a particular place cell map should therefore deteriorate if the map is disrupted. To test this prediction, we trained rats on a hippocampal-dependent spatial task in a black box and tested them in a white box. Although the change from black to white induced remapping of most place cells, navigational performance remained essentially intact. Furthermore, place cell activity was also unrelated to specific aspects of the task such as tone onset, response, or goal location. Together, these results imply that the spatial information needed to solve this navigation task is represented outside the hippocampus and suggest that the place cells encode some other aspect, such as the spatial context.

Sự phóng điện cục bộ không gian của các tế bào vị trí hồi hải mã được cho là nền tảng cho chức năng điều hướng của hồi hải mã. Do đó, hiệu suất của một nhiệm vụ không gian học bằng cách sử dụng một bản đồ tế bào vị trí cụ thể sẽ giảm đi nếu bản đồ bị phá vỡ. Để kiểm chứng dự đoán này, chúng tôi đã huấn luyện chuột về một nhiệm vụ không gian phụ thuộc vào hồi hải mã trong hộp đen và thử nghiệm chúng trong hộp trắng. Mặc dù sự thay đổi từ đen sang trắng gây ra sự tái lập bản đồ hầu hết các tế bào vị trí

The hippocampal formation (HF) is hypothesized as a neuronal substrate of a cognitive map, which represents environmental spatial information by an ensemble of neural activity. However, the relationships between the hippocampal place cells and the cognitive map have not been clarified in monkeys. The present study was designed to investigate how activity patterns of place-selective neurons encode spatial relationships of various environmental stimuli; to do this, we used multidimensional scaling (MDS) for hippocampal neuronal activity in the monkey during the performance of real and virtual translocation. Of 389 neurons recorded from the monkey HF and parahippocampal gyrus (PH), 166 had place fields that displayed increased activity in a specific area of an experimental field and/or on a monitor (place-selective neurons). The MDS transformed relationships among the 16 places in the experimental field and the monitor, expressed as correlation coefficients between all possible pairs of two places based on the 166 place-selective responses, into geometric relationships in a two-dimensional MDS space. In the real translocation tasks, the 16 places were distributed throughout the MDS space, and their relative positions were well correlated to real positions in the experimental laboratory. However, the correlation between the MDS space and real arrangements was significantly smaller in virtual than real translocation tasks. The present results strongly suggest that activity patterns of the HF and PH neurons represent spatial information and might provide a neurophysiological basis for a cognitive map.

Sự hình thành hồi hải mã (HF) được giả thuyết là một chất nền tế bào thần kinh của bản đồ nhận thức, biểu thị thông tin không gian môi trường bằng một tập hợp các hoạt động thần kinh. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa tế bào vị trí hồi hải mã và bản đồ nhận thức vẫn chưa được làm rõ ở khỉ. Nghiên cứu này được thiết kế nhằm tìm hiểu cách thức các mô hình hoạt động của tế bào thần kinh vị trí mã hóa các mối quan hệ không gian của các tác nhân kích thích môi trường khác nhau; để làm điều này, chúng tôi sử dụng phương pháp đo tỷ lệ đa chiều (MDS) cho hoạt động thần kinh hồi hải mã ở khỉ trong quá trình chuyển vị thực và ảo. Trong 389 tế bào thần kinh ghi nhận được từ HF và hồi hải mã (PH) ở khỉ, 166 có trường vị trí thể hiện hoạt động tăng lên trong một khu vực cụ thể của trường thí nghiệm và/hoặc trên màn hình (nơ-ron vị trí mã hóa).

The effects of ibotenate hippocampal lesions on discrimination performance in an eight-arm radial maze were investigated in mice, using a three-stage paradigm in which the only parameter that varied among stages was the way the arms were presented. In the initial learning phase (stage 1), animals learned the valence or reward contingency associated with six (three positive and three negative) adjacent arms of the maze using a successive (go/no-go) discrimination procedure. In the first test phase (stage 2), the six arms were grouped into three pairs, so that on each trial, the subject was faced with a choice between two adjacent arms of opposite valence (concurrent two-choice discrimination). In the second test phase (stage 3), the subject was faced with all six arms simultaneously (six-choice discrimination). Hippocampal-lesioned mice acquired the initial learning phase at a near-normal rate but behaved as if they had learned nothing when challenged with the two-choice discriminations at stage 2. In contrast, they behaved normally when confronted with the six-choice discrimination at stage 3. Detailed examination of within- and between-stage performance suggests that hippocampal-lesioned mice perform as intact mice when presentation of the discriminanda encourages the storage and use of separate representations (i.e., in initial learning and six-choice discrimination testing), but that they fail in test situations that involve explicit comparisons between such separate representations (two-choice discriminations), hence requiring the use of relational representations.

Ảnh hưởng của tổn thương hồi hải mã ibotenate lên hiệu suất phân biệt trong mê cung tám cánh tay đã được nghiên cứu trên chuột, sử dụng mô hình ba giai đoạn, trong đó chỉ có một thông số thay đổi giữa các giai đoạn là cách trình bày các cánh tay. Trong giai đoạn học ban đầu (giai đoạn 1), động vật học được tính hóa trị hoặc phần thưởng dự phòng liên quan đến sáu cánh tay liền kề (ba dương tính và ba âm tính) của mê cung bằng cách sử dụng quy trình phân biệt (đi/không đi) liên tiếp. Trong giai đoạn thử nghiệm

This study investigated the potential neuroprotective effects of the Ginkgo biloba extract, EGb-761, and ginkgolide B, on adrenalectomy (ADX)-induced cell death in the dentate gyrus (DG). Adrenalectomised, sham surgery-treated, and naive controls received either EGb-761 (25, 50, or 100 mg/kg), 0.9% saline vehicle control, ginkgolide B (10 or 25 mg/kg), or a polyethylene glycol vehicle control, i.p, daily for 6 days postsurgery. Cell death in the DG was determined by in situ labelling of DNA fragments, using the TUNEL method; sections were counterstained with hematoxylin. Radioimmunoassay was used to confirm a decrease in plasma corticosterone (CORT) after ADX. TUNEL-positive granule cells were observed in the DG at 1 week, but not at 24 h, post-ADX. The rate of granule cell death at this time was highest in the suprapyramidal blade and increased in a crest tip and a rostrotemporal gradient. Whereas CORT replacement completely prevented the occurrence of TUNEL-positive granule cells, EGb-761 and ginkgolide B did not, at any of the doses used. These results suggest that these drugs may not have substantial neuroprotective effects in the ADX model of neurodegeneration.

Nghiên cứu này khảo sát tác dụng bảo vệ thần kinh tiềm tàng của cao chiết bạch quả, EGb-761 và ginkgolide B lên tình trạng chết tế bào do phẫu thuật cắt tuyến thượng thận (ADX) ở xương hồi răng (DG ). Các thuốc đối chứng được sử dụng là EGb-761 (25,50 hoặc 100 mg/kg) hoặc EGb-761 (10 hoặc 25 mg/kg) hoặc EERC (10 hoặc 25 mg/kg) hoặc thuốc đối chứng

Previous studies have shown that estrogens, originating from ovaries, have a wide variety of estrogen receptor (ER)-mediated effects in the hippocampus. In the present study, we have investigated whether estrogens, which are synthesized in the hippocampus, could induce these effects as well. As a parameter, we used ER expression in response to estrogen synthesis, because estrogen receptors are ligand-inducible transcription factors. The experiments were carried out with cultures of isolated adult rat hippocampal cells, which contained about 95% neurons and about 5% oligodendrocytes in serum-free and steroid-free medium. Hippocampal neurons express both estrogen receptor isoforms (ERalpha and ERbeta), as shown by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) and in situ hybridization. The release of estrogens by hippocampal neurons was quantified by radioimmunoassay (RIA). The ER isoforms (alpha and beta) were studied by semiquantitative immunocytochemical image analysis. Hippocampal cells precultured for 4 days were found to synthesize 17beta-estradiol for the next 8 days. This synthesis was completely inhibited by letrozol, an aromatase inhibitor. Inhibition of estrogen synthesis by letrozol induced a significant decrease in ERalpha expression, but an increase in ERbeta. As a control, supplementation of the medium with 17beta-estradiol resulted in a significant increase of ERalpha expression, whereas ERbeta was downregulated. Our findings provide evidence for a de novo synthesis of estrogens in the hippocampus, differential regulation of estrogen receptor isoforms by estrogen and consequently for a para/autocrine loop of estrogen action in the hippocampus.

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng estrogen có nguồn gốc từ buồng trứng có nhiều tác dụng trung gian thụ thể estrogen (ER) ở hồi hải mã. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã nghiên cứu liệu estrogen được tổng hợp ở hồi hải mã có thể gây ra những tác dụng này hay không. Để làm thông số, chúng tôi sử dụng biểu hiện ER để đáp ứng với tổng hợp estrogen, bởi vì thụ thể estrogen là yếu tố phiên mã phối tử. Các thí nghiệm được thực hiện với nuôi cấy tế bào hồi hải mã chuột trưởng thành bị cô lập, chứa khoảng 95% tế bào thần kinh và khoảng 5% tế bào thần kinh đệm ít gai trong môi trường không có steroid và không có huyết thanh. Tế bào thần kinh hồi hải mã biểu hiện cả hai dạng đồng phân thụ thể estrogen (ERalpha và ERbeta) như được thể hiện bằng phản ứng sao chép ngược chuỗi polymerase (RT-PCR) và lai tại chỗ. Sự giải phóng estrogen bởi tế bào thần kinh hồi hải mã được định lượng bằng xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (RIA ). Các đồng phân ER (alpha và beta) được nghiên cứu bằng phân tích hình ảnh miễn dịch bán định lượng. Tế bào hồi hải mã nuôi cấy trong 4 ngày đã tổng hợp được 17beta-estradiol trong 8 ngày tiếp theo. Sự tổng hợp này bị ức chế hoàn toàn bởi letrozol, một chất ức chế aromatase. Sự ức chế tổng hợp estrogen bởi letrozol gây ra sự giảm đáng kể biểu hiện ERalpha, nhưng làm tăng ERbeta. Để đối chứng, bổ sung môi trường với 17beta-estradiol làm tăng đáng kể biểu hiện ERalpha, trong khi ERbeta bị giảm. Kết quả của chúng tôi cung cấp bằng chứng cho sự tổng hợp de novo của estrogen ở hồi hải mã, sự điều hòa khác biệt của các đồng phân thụ thể estrogen bởi estrogen và do đó tạo ra một vòng para/autocrine của hoạt động estrogen ở hồi hải mã.

Previous evidence showed that single-shock stimulation of dorsal hippocampal commissure (PSD) fibers to the entorhinal cortex led to sequential activation of perforant path neurons to the dentate gyrus, dentate granule cells, pyramidal neurons of hippocampal fields CA3 and CA1, and, through reentrant hippocampal impulses, neurons of deep and superficial layers of the entorhinal cortex. The aim of the present study was to ascertain whether perforant path neurons to CA1 are activated by the PSD input and/or by the reentrant hippocampal impulses in this model. Field potentials evoked by single-shock (0.1-Hz) or repetitive (1-4 Hz) PSD stimulation were recorded in anesthetized guinea pigs from the entorhinal cortex, dentate gyrus, fields CA1 and CA3, and subiculum. A current source-density analysis of the evoked potentials was used to localize the input to field CA1 and dentate gyrus. After either single-shock or repetitive PSD stimulation, an early current sink was found in the molecular layer of the dentate gyrus, but no sink was present in CA1. With low-frequency PSD stimulation, a late (approximately 40-ms) surface positive wave occurred in field CA1 alone. During this wave, a current sink was found in the stratum lacunosum-moleculare of CA1, but no sink was present in the dentate gyrus. The late wave had threshold and magnitude related to the building up of the response evoked by reentrant hippocampal impulses in layer III of the entorhinal cortex and was abolished by selective interruption of the perforant path to CA1. The results show that the commissural input to the entorhinal cortex activates perforant path neurons to the dentate gyrus, but not those to field CA1 which are recruited by repetitive hippocampal impulses. These findings show different frequency-dependent patterns of loop operation that might be related to different behaviors.

Các bằng chứng trước đây cho thấy kích thích một lần của sợi hồi hải mã đến vỏ não đã dẫn đến sự hoạt hóa liên tiếp của các tế bào thần kinh dẫn truyền đường xuyên tới xương hàm, tế bào hạt của xương hàm, tế bào thần kinh hình chóp của trường hồi hải mã CA3 và CA1, và thông qua các xung hồi hải mã vào lại, các tế bào thần kinh của các lớp sâu và bề mặt của vỏ não. Mục đích của nghiên cứu này là xác định liệu các tế bào thần kinh dẫn truyền đường xuyên tới CA1 có được kích hoạt bởi các xung đầu vào PSD và/hoặc các xung đầu vào lại của vỏ não. Các xung đầu vào được kích thích bởi một cú sốc (0,1-Hz) hoặc lặp đi lặp lại (1-4 Hz) được ghi nhận ở chuột lang gây mê từ vỏ não, xương hàm, các trường CA1 và CA3 và lớp dưới. Một phân tích mật độ nguồn của các xung kích thích được sử dụng để định vị đầu vào tới trường CA1 và xương hàm. Sau khi kích thích bằng một cú sốc đơn hoặc lặp đi lặp lại, một dòng điện đầu vào sớm được tìm thấy ở lớp phân tử của xương hàm, nhưng không có dòng điện đầu vào ở lớp CA1. Với kích thích PSD tần số thấp, một sóng dương bề mặt muộn (khoảng 40 ms) đã xảy ra chỉ riêng ở lớp CA1. Trong sóng này, một dòng điện đầu vào sớm được tìm thấy ở lớp phân tử của xương hàm, nhưng không có dòng điện đầu vào ở lớp CA1. Sóng cuối này có ngưỡng và độ lớn liên quan đến sự hình thành phản ứng được kích thích bởi các xung đầu vào lại của hồi hải mã ở lớp III của vỏ não và bị triệt tiêu bởi sự gián đoạn có chọn lọc của đường dẫn truyền tới CA1. Kết quả cho thấy các xung đầu vào liên tục tới vỏ não kích hoạt các tế bào thần kinh dẫn truyền đường xuyên tới xương hàm, nhưng không kích hoạt được các tế bào thần kinh dẫn truyền từ trường CA1. Các kết quả này cho thấy các mô hình vòng lặp phụ thuộc vào tần số khác nhau của hoạt động vòng có thể liên quan tới các hành vi khác nhau.

Grey matter volume in the posterior hippocampus of London taxi drivers is greater than in age-matched controls, and the size of this increase correlates positively with time spent taxi driving (E.A. Maguire et al., 2000. Proc Natl Acad Sci USA 97: 4398-4403). This change suggests that increased posterior hippocampal grey matter volume is acquired in response to increased taxi driving experience, perhaps reflecting their detailed representation of the city. However, an alternate hypothesis is that the difference in hippocampal volume is instead associated with innate navigational expertise, leading to an increased likelihood of becoming a taxi driver. To investigate this possibility, we used structural brain imaging and voxel-based morphometry (VBM) to examine a group of subjects who were not taxi drivers. Despite this group showing a wide range of navigational expertise, there was no association between expertise and posterior hippocampal grey matter volume (or, indeed, grey matter volume throughout the brain). This failure to find an association between hippocampal volume and navigational expertise thus suggests that structural differences in the human hippocampus reflect the detail and/or duration of use of the spatial representation acquired, and not innate navigational expertise per se.

Thể tích chất xám ở hồi hải mã sau của những người lái taxi ở London lớn hơn so với người cùng tuổi, và kích thước của sự gia tăng này tương quan thuận với thời gian lái taxi (E.A. Maguire et al. , 2000. Proc Natl Acad Sci USA 97: 4398-4403 ). Sự thay đổi này cho thấy rằng thể tích chất xám ở hồi hải mã sau tăng lên là kết quả của việc tăng kinh nghiệm lái taxi, có lẽ phản ánh sự thể hiện chi tiết của họ về thành phố.

The histaminergic neurons located in the posterior hypothalamus modulate whole brain activity in a manner dependent on behavioral state. We have investigated their influence on high-frequency oscillation (200-Hz ripples) in the hippocampal CA1 region of freely moving rats. The occurrence of these ripples, assumed to be involved in memory trace formation, was markedly enhanced after injection of the H1-antagonists pyrilamine and ketotifen in a lateral ventricle, indicating a tonic activity of the histaminergic system. The H2- and H3-antagonists cimetidine and thioperamide were ineffective. We suggest a mediation of these effects through blocking the known histaminergic excitation of septal neurons. Histamine administered by the intracerebroventricular route had an inhibitory action on ripples. H1-receptor activation, which has been shown to inhibit learning and memory, thus shifts hippocampal activity away from high-frequency oscillation toward theta activity.

Các tế bào thần kinh histaminergic nằm ở vùng dưới đồi sau điều hòa toàn bộ hoạt động của não bộ phụ thuộc vào trạng thái hành vi. Chúng tôi đã nghiên cứu ảnh hưởng của chúng lên các gợn sóng cao tần (200-Hz) ở vùng CA1 hồi hải mã của chuột di chuyển tự do. Sự xuất hiện của các gợn sóng này, giả sử có liên quan đến sự hình thành dấu vết trí nhớ, đã được tăng cường rõ rệt sau khi tiêm thuốc đối kháng H1 pyrilamine và ketotifen vào tâm thất bên, cho thấy hoạt

In a prior study of continuous recognition performance, data were reported in support of the hypothesis that the hippocampus is not needed to remember the individual components of a stimulus but is important for remembering associations between its components (Kroll et al. 1996. J Mem Lang 35:176-196). Patients with left hippocampal damage were able to endorse recently encountered words and to reject novel words, as well as disyllabic words in which one of the syllables had been previously encountered. However, they failed to reject words in which both syllables had been encountered independently in different words. We present data from five experiments designed to examine this finding in more detail. In each experiment, five patients with bilateral hippocampal damage and eight controls were tested using the same protocol as Kroll et al. (1996). On each trial, a two-component stimulus was presented. Stimuli could be entirely novel, novel with one previously encountered (repeated) component, novel but with both components repeated, or a true repetition. The first experiment was a direct replication using the same disyllabic words as Kroll et al. (1996). The second experiment used pseudo-words, constructed of two monosyllabic words (e.g., jambark). The third experiment used the same pairs of monosyllabic words, but presented separately on the screen to encourage participants to treat each component independently. The fourth experiment used pairs of objects, and the fifth experiment used face-house pairs. In all five experiments, patients with hippocampal damage exhibited impaired recognition memory. The impairment extended across all trial types with no evidence that hippocampal damage selectively (or disproportionately) impaired the associative or conjunctive component of memory. We discuss our findings in the light of the work by Kroll et al. (1996) and other recent neuropsychological, electrophysiological, and neuroimaging studies of hippocampal function and single-item and associative memory.

Trong một nghiên cứu trước đây về khả năng nhận biết liên tục, dữ liệu đã được báo cáo ủng hộ giả thuyết rằng hồi hải mã không cần ghi nhớ các thành phần riêng lẻ của một kích thích mà quan trọng trong việc ghi nhớ mối liên hệ giữa các thành phần đó (Kroll và những người khác, 1996 J Mem Lang 35: 176-196 ). Các bệnh nhân bị tổn thương hồi hải mã trái có thể xác nhận những từ mới gặp và từ chối những từ mới cũng như từ có cuống mà một trong các âm tiết đã gặp trước đó. Tuy nhiên, họ không từ chối những từ mà cả hai âm tiết đã gặp độc lập bằng những từ khác nhau. Chúng tôi trình bày dữ liệu từ năm thí nghiệm nhằm xem xét chi tiết hơn kết quả này. Trong mỗi thí nghiệm, năm bệnh nhân bị tổn thương hai bên hồi hải mã và tám người đối chứng được thử nghiệm sử dụng cùng một phương pháp như Kroll và những người khác (1996).

Genetic and electrophysiological experiments have defined an important role for cAMP-dependent protein kinase (PKA) in certain forms of long-term potentiation (LTP). However, the characteristics of stimulation that are critical for regulating the PKA-dependence of LTP have not been clearly defined. In the present study, we have used PKA mutant mice (R(AB) transgenic mice), which have reduced PKA activity in neurons within the hippocampus, to explore the role of temporal spacing of synaptic stimulation in regulating the PKA-dependence of LTP. The time interval between successive bursts of electrical stimulation was varied while keeping constant the total number of stimulus pulses. LTP induced by temporally spaced tetraburst synaptic stimulation was impaired in the Schaeffer collateral pathway of hippocampal slices from R(AB) mutant mice. In contrast, LTP induced by temporally compressed tetraburst stimulation was normal in slices from R(AB) mutants, and its long-term maintenance was not significantly affected by bath application of KT-5720, an inhibitor of catalytic subunits of PKA. In slices from wildtype mice, LTP induced by spaced tetraburst stimulation was significantly attenuated by KT-5720. These genetic and pharmacological experiments show that LTP induced by these compressed patterns of stimulation does not require PKA activation. Thus, altering the temporal spacing of synaptic stimulation per se critically modulates the PKA-dependence of hippocampal LTP. PKA-dependent LTP is selectively recruited by temporally spaced, multiburst synaptic stimulation.

Các thí nghiệm di truyền và điện sinh lý đã xác định vai trò quan trọng của protein kinase phụ thuộc cAMP (PKA) trong một số dạng kích thích dài hạn (LTP).

The design of a desired optical transfer function (OTF) is a common problem that has many possible applications. A well-known application for OTF design is beam shaping for incoherent illumination. However, other applications such as optical signal processing can also be addressed with this system. We design and realize an optimal phase only filter that, when attached to the imaging lens, enables an optimization (based on the minimal mean square error criterion) to a desired OTF. By combining several OTF design goal requirements, each represents a different plane along the beam propagation direction, an imaging system with an increased depth of focus is obtained. Because a phase only filter is used, high energetic efficiency is achieved.

Thiết kế hàm truyền quang mong muốn (OTF) là một vấn đề phổ biến có nhiều ứng dụng khả thi. Một ứng dụng nổi tiếng trong thiết kế OTF là tạo hình chùm tia sáng cho chiếu sáng rời rạc. Tuy nhiên, các ứng dụng khác như xử lý tín hiệu quang học cũng có thể được giải quyết bằng hệ thống này. Chúng tôi thiết kế và thực hiện một bộ lọc pha tối ưu, khi gắn vào thấu kính ảnh, cho phép tối ưu hóa (dựa trên tiêu chí sai số bình phương tối thiểu trung bình) cho một OTF mong muốn. Bằng cách

Shows that the amplitude and phase of an optical field can be recovered from only a section of phase-space distribution functions, the information contained in other sections being redundant. Experimental implications of this result are discussed, and a physical interpretation of it is offered. In particular the sampling problem in tomography is solved for any field distribution.

Cho thấy rằng biên độ và pha của một trường quang học chỉ có thể được phục hồi từ một phần của các hàm phân bố pha-không gian, thông tin chứa trong các phần khác là dư thừa. Những hàm ý thực nghiệm của kết quả này được thảo luận, và một cách giải thích vật lí về nó được đưa ra. Đặc biệt vấn đề lấy mẫu trong chụp cắt lớp được giải quyết cho bất kì phân bố trường nào.

An approach is proposed for removing the wavefront curvature introduced by the microscope imaging objective in digital holography, which otherwise hinders the phase contrast imaging at reconstruction planes. The unwanted curvature is compensated by evaluating a correcting wave front at the hologram plane with no need for knowledge of the optial parameters, focal length of the imaging lens, or distances in the setup. Most importantly it is shown that a correction effect can be obtained at all reconstruction planes. Three different methods have been applied to evaluate the correction wave front and the methods are discussed in detail. The proposed approach is demonstrated by applying digital holography as a method of coherent microscopy for imaging amplitude and phase contrast of microstructures.

Một phương pháp được đề xuất nhằm loại bỏ độ cong mặt sóng do mục tiêu chụp ảnh kính hiển vi trong ảnh toàn ký số, nếu không sẽ cản trở việc chụp tương phản pha ở mặt phẳng tái tạo. Độ cong không mong muốn được bù đắp bằng cách đánh giá mặt sóng hiệu chỉnh ở mặt phẳng ảnh toàn ký mà không cần kiến thức về các thông số quang học, tiêu cự của thấu kính chụp ảnh, hoặc khoảng cách trong thiết lập. Quan trọng nhất, có thể đạt được hiệu ứng hiệu chỉnh ở tất cả các mặt phẳng tái tạo. Ba phương pháp khác nhau đã được áp dụng để đánh giá

We present an all-numeric multiplexing/demultiplexing technique for digitally recorded holograms that allow the simultaneous determination of the in-plane and the out-of-plane components of the displacement vector of an object submitted to some loading. The twin-sensitivity measurement is obtained from two different illumination directions that give two sensitivity vectors. The spatial multiplexing is achieved by an incoherent mixing of two duplets of coherent waves that produce holograms carried with orthogonal polarized reference waves. The spatial demultiplexing uses the autocorrelation function of the multiplexed holograms as a position estimator. The estimator then enables the determination of the pixel-to-pixel correspondence between the holograms for the double component determination. Results of the experiment are presented.

Chúng tôi trình bày kỹ thuật ghép/phân tách số cho ảnh toàn hình ghi số, cho phép xác định đồng thời các thành phần trong và ngoài mặt phẳng của vector dịch chuyển của một vật thể chịu một tải lượng nhất định. Độ nhạy song sinh thu được từ hai hướng chiếu sáng khác nhau, tạo ra hai vector độ nhạy. Việc ghép không gian đạt được bằng cách trộn không mạch lạc hai sóng liên kết tạo ra ảnh toàn hình mang sóng tham chiếu phân cực trực giao. Việc tách không gian sử dụng chức năng tương quan tự chủ của ảnh toàn hình ghép làm công cụ ước lượng vị trí. Công

The correspondence problem of two captured images, which are obtained by projecting a structured light on the measuring surface, are explored for when three-dimensional information of a given surface is needed. In our system the constraint that codifies the pattern projected on the surface has been simplified by using a random speckle pattern, thus the correspondence problem is reduced tolocal matching between two captured images and solved by a spatial distance computation technique. The performance of our approach, which includes a disparity error analysis, a search range suggestion, and a disparity gradient limit, are investigated and discussed. Some parameters, such as percentile constraint, sampling interval, and subpixel compensation proper for use in this approach are suggested. Experiments have shown the feasibility of the proposed method.

Vấn đề tương ứng của hai hình thu được, thu được bằng cách chiếu một ánh sáng có cấu trúc lên bề mặt đo, được khám phá khi nào cần thông tin ba chiều của một bề mặt nhất định. Trong hệ thống của chúng tôi, ràng buộc mã hóa hình mẫu chiếu trên bề mặt đã được đơn giản hóa bằng cách sử dụng một hình mẫu đốm ngẫu nhiên, do đó vấn đề tương ứng được giảm xuống khớp cục bộ giữa hai hình thu được và được giải quyết bằng kỹ thuật tính khoảng cách không gian. Hiệu quả của phương pháp của chúng tôi, bao gồm phân tích sai số chênh lệch, đề

The accuracy and flexibility of the technique proposed by Davis et al. [Appl. Opt. 35, 2488 (1996)] for the encoding of the amplitude and the phase of a filter onto a single liquid-crystal spatial light modulator operating in a phase-only regime has been exploited to implement several filter designs in a convergent optical correlator. We have selected some filters, that given their mathematical structure showing some degree of rotational invariance, or having a parameter to regulate their behavior, require amore precise encoding. We present correlation results of outstanding quality for various rotationally invariant filter designs that have never been previously implemented with a real-time optical correlator.

Tính chính xác và linh hoạt của kỹ thuật do Davis và những người khác đề xuất (Appl. Opt. 35, 2488 (1996) ) cho việc mã hóa biên độ và pha của một bộ lọc lên một bộ điều biến ánh sáng không gian tinh thể lỏng đơn hoạt động trong chế độ chỉ pha đã được khai thác để thực hiện nhiều thiết kế bộ lọc trong một quan hệ quang học hội tụ. Chúng tôi đã chọn một số bộ lọc, dựa trên cấu trúc toán học cho thấy một mức độ bất biến quay, hoặc có một tham số để điều chỉnh hành vi

The algorithm proposed in this paper enables the registration of two three-dimensional surface of an object when recording with a fringe-projection technique from two different viewpoints. Based on the redundancy and a distance minimization between the views, it leads iteratively to the absolute positioning of the surfaces without fringe coding. The robustness of the algorithm is demonstrated on natural shapes reconstructed from a four-head system.

Thuật toán đề xuất trong bài báo này cho phép xác định bề mặt hai chiều của một vật thể khi ghi lại bằng kỹ thuật phóng rìa từ hai điểm nhìn khác nhau. Dựa trên sự dư thừa và giảm thiểu khoảng cách giữa các điểm nhìn, thuật toán dẫn đến việc định vị tuyệt đối các bề mặt mà không cần mã hóa rìa. Sự vững chắc của thuật toán được thể hiện trên các hình dạng tự nhiên được tái tạo từ hệ thống bốn đầu.

In optical lithography the degradation of image quality due to aberrations present in the exposure tool is a serious problem. Therefore it is desirable to establish a reliable aberration measurement procedure based on the analysis of printed images in the photoresist. We present what is to our knowledge a new method for characterizing the aberrations of an exposure tool using a hybrid diffractive photomask. By utilizing each different impact on the aberrated image from each diffracted illumination, we were able to extract the aberration present in the stepper system. We experimentally verified this method with a G-line stepper and verified its spherical aberration astigmatism.

Trong in li-tô quang học, sự suy giảm chất lượng hình ảnh do quang sai của thiết bị phơi sáng là một vấn đề nghiêm trọng. Do đó, cần thiết phải xây dựng quy trình đo quang sai đáng tin cậy dựa trên việc phân tích hình ảnh in trên thiết bị quang trắc. Chúng tôi trình bày một phương pháp mới để mô tả quang sai của thiết bị phơi sáng sử dụng màng quang học lai. Sử dụng từng tác động khác nhau của mỗi loại chiếu sáng nhiễu xạ lên hình ảnh quang sai, chúng tôi đã có thể rút được quang sai của thiết bị bước sóng. Chúng tôi đã kiểm chứng

Lenslet arrays with a low fill factor can improve the viewing angle in integral imaging. However, the viewing resolution is degraded by low fill-factor lenslets because the spatial sampling rate of the ray information is reduced. We show that both the viewing resolution and the viewing angle of integral imaging can be improved by adopting a moving array-lenslet technique.

Mảng ống kính có hệ số lấp đầy thấp có thể cải thiện góc nhìn trong hình ảnh tích phân. Tuy nhiên, độ phân giải góc nhìn bị giảm sút do các thấu kính có hệ số lấp đầy thấp do tốc độ lấy mẫu không gian của thông tin tia bị giảm. Chúng tôi cho thấy cả độ phân giải góc nhìn và góc nhìn của hình ảnh tích phân đều có thể cải thiện bằng kỹ thuật mảng-lenslet chuyển động.

We report what to our knowledge is a new technique for encoding both amplitude and phase information onto a single binary-valued spatial light modulator. In our approach, we spatially modulate the diffraction efficiency of the filter. Light that is not diffracted into the first order is sent into the zero order, effectively allowing amplitude modulation of either the first-order or zero-order diffracted light. This technique has applications in both optical pattern recognition and image processing. Experimental results are included.

Chúng tôi trình bày với kiến thức của mình rằng một kỹ thuật mới để mã hóa cả thông tin biên độ và pha vào một bộ điều biến ánh sáng không gian có giá trị nhị phân duy nhất. Theo phương pháp của chúng tôi, chúng tôi điều biến không gian hiệu suất nhiễu xạ của bộ lọc. Ánh sáng không bị nhiễu xạ vào bậc một sẽ được gửi vào bậc không, cho phép điều biến biên độ của ánh sáng nhiễu xạ bậc một hoặc bậc không một cách hiệu quả. Kỹ thuật này có ứng dụng trong cả nhận dạng mẫu quang học và xử lý hình ảnh. Bao gồm cả các kết quả thực

Potassium ion (K+) channel activity is one of the major determinants of vascular muscle cell membrane potential and thus vascular tone. Four types of K+ channels are functionally important in the vasculature-Ca(2+)-activated K+ (KCa) channels, voltage-dependent K+ (Kv) channels, ATP-sensitive K+ (KATP) channels, and inwardly rectifying K+ (KIR) channels, and the latter type will be the subject of this review. Recent advances in vascular KIR channel research indicate that this channel: 1) is present in vascular muscle; 2) modulates basal arterial tone; 3) mediates powerful hyperpolarization and vasodilator responses to small but physiological increases in extracellular K+; 4) may contribute to vasodilatation in response to flow-induced shear stress; 5) may be inhibited by protein kinase C activity; 6) may be involved in vasorelaxation mediated by endothelium-derived hyperpolarizing factor; and 7) may be functionally altered in cardiovascular diseases. Vascular effects of KIR channels have so far been most extensively studied in the cerebral circulation where KIR function may be important in coupling cerebral metabolism and blood flow.

Hoạt động của kênh ion kali (K+) là một trong những yếu tố chính quyết định tiềm năng màng tế bào cơ mạch máu và do đó làm trương lực mạch máu. Bốn loại kênh K+ có vai trò quan trọng trong mạch máu-kênh K+ (KCa) hoạt hóa Ca (2+ ), kênh K+ phụ thuộc điện áp (Kv ), kênh K+ nhạy ATP (KATP ), kênh K+ (KIR) tự điều chỉnh bên trong và loại thứ hai sẽ là chủ đề của bài tổng quan này. Những tiến bộ gần đây

Targeting of tumor vasculature is a promising strategy for cancer treatment. Among endothelial cell markers, Endoglin, a cell membrane glycoprotein, is emerging as an attractive therapeutic target on angiogenetic blood vessels, and it currently represents a powerful marker to quantify tumor angiogenesis. In normal human tissues, Endoglin is weakly expressed on erytroid precursors, stromal cells and activated monocytes, whereas it is strongly expressed on proliferating endothelial cells. In human neoplasias of different histotype, Endoglin is mainly present on endothelial cells of both peri- and intra-tumoral blood vessels, while it is weakly expressed or absent on neoplastic cells. Endoglin is an accessory component of the receptor complex of Transforming Growth Factor (TGF)-beta, a pleiotropic cytokine that modulates angiogenesis by the regulation of different cellular functions including proliferation, differentiation and migration. Interestingly, the over-expression of Endoglin antagonizes several cellular responses to TGF-beta1, while its down-regulation potentiates cellular responses to TGF-beta1. In animal models, administration of radiolabeled anti-Endoglin monoclonal antibodies (mAb) efficiently images primary tumors, and naked or conjugated anti-Endoglin mAb suppress angiogenesis and tumor growth. In this review we will summarize the complex of experimental evidences pointing to Endoglin as a vascular target to design innovative bioimmunotherapeutic strategies in human neoplasias.

Nhắm đích vào mạch máu u là một chiến lược triển vọng trong điều trị ung thư. Endoglin, một glycoprotein màng tế bào, đang trở thành một đích điều trị hấp dẫn trên mạch máu di căn, và hiện nay nó là một marker mạnh mẽ giúp định lượng sự hình thành mạch của khối u. Trong các mô bình thường, Endoglin biểu hiện yếu trên tiền chất erytroid, tế bào mô đệm và bạch cầu đơn nhân hoạt hóa, trong khi nó biểu hiện mạnh trên tế bào nội mô tăng sinh. Trong các khối u ở người với các kiểu mô khác nhau, Endoglin chủ yếu xuất hiện trên tế bào nội mô của cả mạch máu quanh và mạch máu trong, trong khi Endoglin biểu hiện yếu hoặc vắng mặt trên tế bào tân sinh. Endoglin là thành phần phụ của phức hợp thụ thể yếu tố chuyển gen tăng trưởng (Transform Growth Factor-TGF) - beta, một cytokine pleiotropic điều hòa sự hình thành mạch bằng cách điều hòa các chức năng tế bào khác nhau bao gồm tăng sinh, biệt hóa và di cư. Endoglin thể hiện quá mức một số phản ứng của tế bào đối với TGF-beta1, trong khi điều hòa giảm của nó làm tăng phản ứng tế bào đối với TGF-beta1. Trong các mô hình động vật, việc sử dụng kháng thể kháng dòng đơn dòng kháng Endoglin (mAb) có thể cho thấy hiệu quả đối với các khối u nguyên phát, ức chế sự hình thành mạch và sự phát triển của khối u. Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ tóm tắt phức hợp các bằng chứng thực nghiệm chỉ ra rằng Endoglin là đích của mạch máu để thiết kế các chiến lược điều trị mới về miễn dịch sinh học trong các khối u ở người.

Long term treatment with antiepileptic drugs (AEDs) is the standard therapeutic approach to eradicate seizures. However, a small but significant number of patients fail AED treatment. Intrinsic drug resistance may depend on two main and not necessarily mutually exclusive mechanisms: 1) Loss of pharmacological target (e.g., GABAA receptors); 2) poor penetration of the drug into the central nervous system (CNS). The latter is due to the action of multiple drug resistance proteins capable of active CNS extrusion of drugs. These include MDR1 (P-glycoprotein, PgP), the multidrug resistance related proteins MRP1-5, and lung-resistance protein (LRP). Overexpression of MDR1 occurs in human epileptic brain. It has therefore been proposed that MDR1/PgP may contribute to multiple drug resistance in epilepsy. In addition to MDR1/PgP, other genes such as MRP2, MRP5, and human cisplatin resistance-associated protein are also overexpressed in drug-resistant epilepsy. In normal brain tissue MDR1/PgP is expressed almost exclusively by endothelial cells (EC), while in epileptic cortex both EC and perivascular astrocytes express MDR1/PgP. The underlying causes for tissue differences may be genomic (i.e., at the DNA level), or MDR1/PgP could be induced by seizures, previous drug treatment, or a combination of the above. We will present evidence showing that expression of multiple drug resistance genes in epilepsy is a complex phenomenon and that glial cells are involved. This second line of defense for xenobiotics may have profound implications for the pharmacokinetic properties of antiepileptic drugs and their capacity to reach neuronal targets.

Điều trị thuốc chống động kinh dài hạn là phương pháp điều trị chuẩn để loại trừ các cơn động kinh. Tuy nhiên, một số ít bệnh nhân thất bại trong điều trị AED. Kháng thuốc nội tại có thể phụ thuộc vào hai cơ chế chính và không nhất thiết loại trừ lẫn nhau: 1) Mất mục tiêu dược lý (ví dụ, thụ thể GABAA); 2) Sự thâm nhập kém của thuốc vào hệ thần kinh trung ương (HTKTW).

Most antitumor 2'-deoxycytidine (dCyd) analogues, such as Ara-C (1-beta-arabinofuranosylcytosine) and gemcitabine (2'-deoxy-2',2'-difluolo-cytidine), have common antitumor mechanisms and metabolic pathways. These nucleosides are transported into tumor cells via specific nucleoside transporters (NT), and then phosphorylated toward each monophosphate form by dCyd kinase. Finally, tri-phosphate forms are enzymatically produced and efficiently inhibit DNA synthesis. It is believed that dCyd kinase is a very important activator of antitumor 2'-dCyd analogues and an attractive molecular target for biochemical modulation. Resistant cells established by continuous exposure to 2'-dCyd analogues in vitro have extremely high resistance as compared with parental cells, and their resistance indexes are sometimes increased between several hundred to thousand times. Such high resistance is generally attributed to deficiency of dCyd kinase activity, but the clinical resistance index of Ara-C-resistant patients is estimated to be increased a maximum of 20 times compared with non-treated patients. The differences between experimental and clinical resistances may be caused by different mechanisms of resistance. To clarify such resistance mechanisms, we carried out research focused on NT and dCyd kinase. Our results show that earlier resistant cells, that exhibited a 20 times lower resistance index, had a reduced NT activity but retained dCyd kinase activity. In contrast, dCyd kinase activity was deficient in later resistant cells that showed maximum resistance. Both NT and dCyd kinase activities are important for the acquisition of resistance and are useful as molecular targets for biochemical modulation or the development of novel antitumor 2'-dCyd analogues. These results suggest that NT activity is likely to be responsible for clinical resistance.

Hầu hết các chất tương tự 2 '-deoxycytidine (dCyd) như Ara-C (1-beta-arabinofuranosylcytosine) và gemcitabine (2'-deoxy-2 ', 2' - Difluolo-cytidine) có cơ chế chống ung thư và con đường trao đổi chất chung. Các nucleoside này được vận chuyển vào tế bào khối u thông qua các chất vận chuyển nucleoside đặc hiệu (NT) và sau đó được phosphoryl hóa tới từng dạng monophosphate bởi dCyd kinase. Cuối cùng, tri-phosphate là các enzyme được sản xuất và ức chế sự tổng hợp DNA một cách hiệu quả. Các tế bào kháng được hình thành bằng cách tiếp xúc liên tục với các chất tương tự 2 '-dCyd trong ống nghiệm có sức đề kháng rất cao so với tế bào mẹ, và chỉ số đề kháng của chúng đôi khi tăng lên từ vài trăm đến hàng ngàn lần. Sức đề kháng cao như vậy thường là do sự thiếu hụt hoạt động của dCyd kinase, nhưng chỉ số đề kháng lâm sàng của bệnh nhân kháng Ara-C được ước tính tăng tối đa 20 lần so với bệnh nhân không điều trị. Sự khác biệt giữa các cơ chế kháng thuốc trên lâm sàng và thực nghiệm có thể do các cơ chế kháng thuốc khác nhau gây ra. Để làm rõ cơ chế kháng thuốc, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tập trung vào NT và dCyd kinase. Kết quả nghiên cứu cho thấy các tế bào kháng trước đó, có chỉ số đề kháng thấp hơn 20 lần, có hoạt tính NT giảm nhưng vẫn giữ được hoạt tính của dCyd kinase. Ngược lại, hoạt tính của dCyd kinase bị thiếu ở các tế bào đề kháng sau này có sức đề kháng tối đa. Cả hai hoạt tính NT và dCyd kinase đều quan trọng đối với việc thu nhận sức đề kháng và là mục tiêu phân tử cho điều chế sinh hóa hoặc phát triển các chất tương tự 2 '-dCyd mới. Kết quả này cho thấy hoạt tính NT có khả năng chịu trách nhiệm cho sức đề kháng lâm sàng.

Pulmonary changes in thrombin formation in patients with acute lung injury or pneumonia are remarkably similar to systemic changes in coagulation observed in septic patients. Since anticoagulant therapy has proven to be successful in the treatment of patients with sepsis, the same therapeutic strategy may benefit patients with acute lung injury or pneumonia. Based on the fact that inflammation not only leads to dysregulation of the coagulation system, but vice versa, activation of coagulation amplifies inflammatory processes as well, it can be questioned whether the advantage of anticoagulant therapy is solely related to its influence on disturbed thrombin formation. In this paper we will discuss local changes in the haemostatic balance during acute lung injury, both in pre-clinical and clinical studies. Until now, pre-clinical studies have demonstrated that interventions aimed at correction of coagulation abnormalities may form an important strategy in patients with acute lung injury in the future. Pre-clinical studies on use of anticoagulants during pneumonia are presently performed and data are underway.

Biến đổi hình thái đông máu phổi ở bệnh nhân tổn thương phổi cấp hoặc viêm phổi tương tự như biến đổi đông máu toàn thân ở bệnh nhân nhiễm khuẩn. Vì thuốc chống đông đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nên cũng có thể có lợi cho bệnh nhân tổn thương phổi cấp hoặc viêm phổi. Dựa trên thực tế viêm không chỉ dẫn đến rối loạn đông máu mà ngược lại, sự hoạt hóa đông máu cũng làm tăng quá trình viêm, có thể đặt câu hỏi liệu lợi thế của thuốc chống đông có liên quan đến ảnh hưởng của nó lên sự rối loạn hình thái thrombin hay không. Trong bài báo này chúng tôi sẽ thảo luận về những thay đổi cục bộ trong cân bằng huyết học trong tổn thương phổi cấp, cả trong nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng. Cho đến nay, các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh rằng can thiệp nhằm điều chỉnh các bất thường đông máu có thể là một chiến lược quan trọng ở bệnh nhân tổn thương phổi cấp trong tương lai. Các nghiên cứu tiền lâm sàng về sử dụng thuốc chống đông trong viêm phổi hiện đang được thực hiện và số liệu đang được tiến hành.

Zinc is an essential trace element for life. Zinc is not only an important nutrient, cofactor of numerous enzymes and transcription factors, but also it acts as an intracellular mediator, similarly to calcium. The recent discovery of its intracellular molecular pathways opens the door to new fields of drug design. Zinc homeostasis results from a coordinated regulation by different proteins involved in uptake excretion and intracellular storage/trafficking of zinc. These proteins are membranous transporters, belonging to the ZIP and ZnT families, and metallothioneins. Their principal function is to provide zinc to new synthesized proteins, important for several functions such as gene expression, immunity, reproduction or protection against free radicals damage. Zinc intracellular concentration is correlated to cell fate, ie proliferation, differentiation or apoptosis, and modifications of zinc homeostasis are observed in several pathologies affecting humans at any stage of life. Two zinc-related diseases, acrodermatitis enteropathica and the lethal milk syndrome, have been recently related to mutations in zinc transporters, SLC39A4 and ZnT-4, respectively. Zinc acts as an inhibitor of apoptosis, while its depletion induces programmed cell death in many cell lines. However, excess zinc can also be cytotoxic, and zinc transporters as well as metallothioneins serve as zinc detoxificating systems. Several zinc channels, controlling the intracellular zinc movements and the free form of the metal, maintain the intracellular zinc homeostasis, and thus the balance between life and cell death. Apart from these general activities, zinc has particular biological roles in some specialized cells. It acts as a paracrine regulator in pancreatic cell, neuron or neutrophil activity by a mechanism of vesicles-mediated metal excretion and uptake. A well knowledge on zinc transporters will be useful to develop new molecular targets to act on these zinc-regulated biological functions.

Kẽm là một nguyên tố vi lượng thiết yếu cho sự sống. Kẽm không chỉ là một chất dinh dưỡng quan trọng, là đồng yếu tố của nhiều enzyme và các nhân tố phiên mã, mà còn có vai trò như một chất trung gian nội bào, tương tự như canxi. Việc phát hiện ra các con đường phân tử nội bào gần đây đã mở cánh cửa dẫn đến những lĩnh vực mới trong việc thiết kế thuốc. Cân bằng nội bào của kẽm là kết quả của sự điều hòa phối hợp giữa các protein khác nhau tham gia vào quá trình bài tiết hấp thu và lưu trữ/tồn chứa kẽm nội bào. Các protein này là các protein vận chuyển màng, thuộc họ ZIP và ZnT, cùng với các khoáng chất thionein. Chức năng chính của chúng là cung cấp kẽm cho các protein tổng hợp mới, quan trọng đối với một số chức năng như biểu hiện gen, miễn dịch, sinh sản hoặc bảo vệ chống lại sự phá hủy của các gốc tự do. Nồng độ kẽm nội bào có mối tương quan với số phận của tế bào, chẳng hạn như sự tăng sinh, biệt hóa hoặc chết rụng tế bào và sự biến đổi cân bằng nội bào của kẽm được quan sát thấy ở một số bệnh lý tác động đến con người ở bất kỳ giai đoạn nào của cuộc đời. Hai bệnh liên quan đến kẽm, acrodermatitis enteropathica và hội chứng sữa chết, gần đây có liên quan đến đột biến trong các chất vận chuyển kẽm, SLC39A4 và ZnT-4. Kẽm hoạt động như một chất ức chế chết rụng tế bào, trong khi sự cạn kiệt của nó gây chết tế bào theo chương trình ở nhiều dòng tế bào. Tuy nhiên, lượng kẽm dư thừa cũng có thể gây độc tế bào, các chất vận chuyển kẽm cũng như các khoáng chất thionein đóng vai trò như các hệ thống giải độc kẽm. Một số kênh kẽm, kiểm soát sự chuyển động của kẽm nội bào và dạng tự do của kim loại, duy trì cân bằng nội bào giữa sự sống và sự chết của tế bào. Ngoài các hoạt động chung này, kẽm còn có vai trò sinh học đặc biệt trong một số tế bào chuyên hóa. Nó hoạt động như một chất điều hòa paracrine trong tế bào tụy, trong hoạt động của tế bào thần kinh hoặc bạch cầu trung tính thông qua cơ chế bài tiết và hấp thu kim loại qua trung gian túi. Kiến thức tốt về các chất vận chuyển kẽm sẽ giúp phát triển các mục tiêu

Cardiovascular diseases including renal diseases are the leading causes of mortality and morbidity in developed countries. Most conventional therapy is inefficient and tends to treat the symptoms rather than the underlying causes of the disorder. Gene therapy based on oligonucleotides (ODN) offers a novel approach for the prevention and treatment of cardiovascular diseases. Gene transfer into somatic cells to interfere with the pathogenesis contributing to cardiovascular disease may provide such a novel approach for better prevention and treatment of cardiovascular disorders. The major development of gene transfer has importantly contributed to intense investigation of the potential of gene therapy in cardiovascular including renal medicine. The amazing advances in molecular biology have provided a dramatic improvement of the technology that is necessary to transfer target genes into somatic cells. Gene transfer methods have been surprisingly improved. In fact, some of them (retroviral vectors, adenoviral vectors or liposome based vectors, etc) have been used in the clinical trials already. Recent progress in molecular biology has provided new techniques to inhibit target gene expression. Especially, application of DNA technology such as an antisense strategy to regulate the transcription of disease-related genes in vivo has important therapeutic potential. Recently, transfection of cis-clement double-stranded ODN (= decoy) has been reported as a new powerful tool in a new class of anti-gene strategies for gene therapy. Transfection of double-stranded ODN corresponding to the cis sequence will result in attenuation of the authentic cis-trans interaction, leading to removal of trans-factors from the endogenous cis-elements with subsequent modulation of gene expression.

Bệnh tim mạch bao gồm bệnh thận là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và mắc bệnh ở các nước phát triển. Hầu hết các liệu pháp thông thường đều không hiệu quả và có xu hướng điều trị các triệu chứng hơn là các nguyên nhân cơ bản của rối loạn. Liệu pháp gen dựa trên oligonucleotide (ODN) mang lại một cách tiếp cận mới trong dự phòng và điều trị bệnh tim mạch. Chuyển gen vào tế bào soma gây can thiệp vào quá trình sinh bệnh của bệnh tim mạch có thể mang lại một cách tiếp cận mới để dự phòng và điều trị tốt hơn các rối loạn tim mạch. Sự phát triển quan trọng của chuyển gen đã góp phần quan trọng trong việc nghiên cứu sâu về tiềm năng của liệu pháp gen trong điều trị bệnh tim mạch bao gồm cả y học thận. Những tiến bộ đáng kinh ngạc trong sinh học phân tử đã mang lại sự cải thiện đáng kể về công nghệ cần thiết để chuyển gen đích vào tế bào soma. Các phương pháp chuyển gen đã được cải thiện đáng ngạc nhiên. Trên thực tế, một số phương pháp (vector retrovirus, vector adenovirus hoặc vector dựa trên liposome...) đã được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng. Những tiến bộ gần đây trong sinh học phân tử đã cung cấp các kỹ thuật mới để ức chế biểu hiện gen đích. Đặc biệt, ứng dụng công nghệ DNA như chiến lược kháng thể để điều chỉnh phiên mã gen liên quan đến bệnh trong cơ thể có tiềm năng điều trị quan trọng. Gần đây, biến nạp ODN sợi kép (= mồi) đã được báo cáo là một công cụ mạnh mẽ trong một nhóm chiến lược mới chống gen trong điều trị gen. Biến nạp ODN sợi kép tương ứng với trình tự cis sẽ làm suy giảm tương tác đích giữa cis và các yếu tố chuyển gen, dẫn đến loại bỏ các yếu tố chuyển gen từ các yếu tố cis nội sinh với sự điều biến biểu hiện gen sau đó.

The volatile anesthetics are widely used in clinical practice today to produce a state of general anesthesia. But despite more than 150 years of use and substantial scientific investigation, the mechanism by which they produce central nervous system depression remains elusive. Complete understanding of the cellular and molecular basis of the anesthetized state produced by volatile anesthetics most likely involves modulation of the activity of ion channel proteins; these macromolecules provide the most likely molecular targets for these agents. Many studies suggest the involvement of GABAergic and glutamatergic receptor systems in mediating the action of volatile anesthetics. Another ionic current found ubiquitously in neuronal tissues, background potassium currents (also known as resting or leak K+ currents), have recently emerged as plausible targets for volatile anesthetics. A unique structural class of K+ channels with two pore-forming sequences in tandem (2P K+ channels) contributes significantly to background K+ currents. The complete identification of all the 2P K+ channel family members has likely been accomplished. Within intact neuronal systems, background K+ channels are responsible for essential inhibition; these actions are enhanced by volatile anesthetics. Thus, members of this family have emerged as strong candidates for the molecular site of volatile anesthetic action.

Thuốc gây mê bay hơi ngày nay được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng nhằm gây ra trạng thái gây mê toàn thân. Nhưng mặc dù đã có hơn 150 năm sử dụng và nghiên cứu khoa học đáng kể, cơ chế gây suy nhược hệ thần kinh trung ương vẫn còn là điều còn là ẩn số. Hiểu biết đầy đủ về cơ sở phân tử và tế bào của trạng thái gây mê do thuốc gây mê bay hơi tạo ra rất có thể liên quan đến sự điều tiết hoạt động của các protein kênh ion; các đại phân tử này cung cấp các mục tiêu phân tử có khả năng nhất cho các tác nhân này. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự liên quan của hệ thống thụ thể GABAergic và glutamatergic trong việc điều hòa hoạt động của thuốc gây mê bay hơi. Một dòng ion khác được tìm thấy khắp nơi trong các mô thần kinh, dòng kali nền (còn được gọi là dòng K+ nghỉ hoặc rò rỉ) gần đây đã nổi lên như là mục tiêu hợp lý cho thuốc gây mê bay hơi. Một lớp cấu trúc độc đáo của các kênh K+ với hai chuỗi tạo lỗ song song (kênh 2P K+) đóng góp đáng kể vào dòng K+ nền. Việc xác định hoàn chỉnh tất cả các thành viên trong họ kênh 2P K+ có thể đã được hoàn thành. Trong các hệ thống thần kinh nguyên vẹn, các kênh K+ nền chịu trách nhiệm cho sự ức chế thiết yếu; các hoạt động này được thuốc gây mê bay hơi tăng cường. Như vậy, các thành viên trong họ này đã nổi lên như những ứng cử viên sáng giá cho vị trí phân tử của tác dụng gây mê bay hơi.

Twenty years after its recognition, HIV/AIDS has become the most important infectious disease globally and the leading cause of death in Africa. A preventive vaccine represents the best long-term hope for its control. The development of such a vaccine, however, has encountered a number of scientific challenges, including the lack of information on immune correlates of protection, the limitations in our understanding of the relevance of primate protection experiments in relation to vaccine-induced protection in humans, and the significance of genetic and immunologic variability of HIV strains for potential vaccine efficacy. Despite these uncertainties, the first phase I trial of an HIV vaccine was conducted in the United States in 1987. Since then more than 30 candidate vaccines have been tested in over 70 phase I/II clinical trials in both industrialized and developing countries. The first HIV vaccine trial in a developing country was conducted in 1993, six years after the first trial in the United States. Since then eighteen phase I/II trials and one phase III trial have been or are being conducted in developing countries, and additional phase II and III trials are planned to start in 2003. Most of these initial trials have been conducted in Thailand, but more recently trials have been initiated in Africa, Latin America and the Caribbean. Over the past years, the HIV vaccine development effort has followed three major overlapping paradigms. The first "wave" of candidate vaccines aimed at inducing neutralizing antibodies. The second wave focused on stimulation of CD8+ T-cell responses. The current "wave" of HIV vaccine research is aimed at optimizing both humoral and cell-mediated immune responses. The first generation of candidate vaccines (based on the HIV envelope protein) entered phase III efficacy evaluation in 1998, and definitive results from these trials will become available in 2003. Plans to ensure wide access to future HIV vaccines must be developed well in advance.

Sau 20 năm được công nhận, HIV/AIDS đã trở thành bệnh truyền nhiễm quan trọng nhất trên toàn cầu và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở châu Phi. Vắc xin phòng bệnh là hy vọng lớn nhất và lâu dài nhất để kiểm soát được bệnh. Tuy nhiên, việc phát triển vắc xin phòng bệnh HIV/AIDS vẫn còn gặp nhiều thách thức về mặt khoa học, trong đó có việc thiếu thông tin về các tương quan miễn dịch của vắc xin phòng bệnh, sự hiểu biết của chúng ta còn hạn chế về sự liên quan giữa các thử nghiệm bảo vệ của linh trưởng với sự bảo vệ do vắc xin gây ra ở người và tầm quan trọng của biến đổi gen và miễn dịch của các chủng HIV đối với hiệu quả tiềm năng của vắc xin. Mặc dù còn nhiều bất cập, nhưng thử nghiệm vắc xin HIV giai đoạn I đầu tiên đã được tiến hành tại Hoa Kỳ vào năm 1987. Kể từ đó, hơn 30 vắc xin ứng cử viên đã được thử nghiệm trong hơn 70 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II ở cả các nước công nghiệp và đang phát triển. Thử nghiệm vắc xin HIV đầu tiên ở một nước đang phát triển đã được tiến hành vào năm 1993, sáu năm sau lần thử nghiệm đầu tiên tại Hoa Kỳ. Kể từ đó, 18 thử nghiệm giai đoạn I/II và một thử nghiệm giai đoạn III đã và đang được tiến hành ở các nước đang phát triển, dự kiến các thử nghiệm giai đoạn II và III sẽ bắt đầu vào năm 2003. Hầu hết các thử nghiệm ban đầu đã được tiến hành ở Thái Lan, nhưng gần đây đã được tiến hành ở châu Phi, châu Mỹ Latinh và vùng Caribê. Trong những năm qua, các nỗ lực phát triển vắc xin HIV đã đi theo ba mô hình lớn chồng chéo. "Sóng" vắc xin ứng cử đầu tiên nhằm tạo kháng thể trung hoà. Làn sóng thứ hai tập trung vào kích thích đáp ứng tế bào T CD8+. "Sóng" nghiên cứu vắc xin HIV hiện nay nhằm tối ưu đáp ứng miễn dịch dịch thể và trung gian tế bào. Thế hệ vắc xin ứng cử đầu tiên (dựa trên protein vỏ HIV) bước vào giai đoạn III đánh giá hiệu quả vào năm 1998 và kết quả khẳng định từ các thử nghiệm này

Despite the major strides that have been made in HIV therapy with the advent of potent anti-retroviral drugs, these medications are quite expensive and are still not readily available for the vast majority of infected individuals worldwide. Even when available, the long-term toxicities associated with anti-retroviral medications and the frequent emergence of drug-resistance mutations can complicate therapy, making the formulation of effective vaccines imperative. This chapter will review the current state of understanding regarding cell-mediated immune responses that are associated with control of HIV replication. This knowledge has generated sound hypotheses regarding the prospects for augmenting cell-mediated immunity through immune-based therapies. With regard to prophylactic vaccines, it is presently unclear which vaccine-induced immune responses will protect against infection. While much progress has been made in formulating vaccine constructs designed to elicit cell-mediated immune responses, sterilizing immunity is unlikely to be achieved with the current vaccines. However, the ability to control viremia and prevent disease progression in animal infection models looks promising. The ability to measure immune responses has also advanced markedly over the past few years and will allow investigators to more accurately measure the immunogenicity of vaccine constructs, and correlate the magnitude and breadth of these responses with protection.

Mặc dù đã có những bước tiến quan trọng trong điều trị HIV với sự ra đời của thuốc kháng retrovirus mạnh, nhưng các thuốc này vẫn còn khá đắt và chưa sẵn có cho đại đa số người nhiễm trên toàn thế giới. Ngay cả khi đã có sẵn, các độc tính lâu dài liên quan đến thuốc kháng retrovirus và sự xuất hiện thường xuyên của các đột biến kháng thuốc có thể làm phức tạp hóa việc điều trị, khiến việc chế tạo vắc xin hiệu quả trở nên cấp thiết. Chương này sẽ xem xét thực trạng hiểu biết về đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào có liên quan đến kiểm soát sự nhân lên của HIV. Kiến thức này đã tạo ra các giả thuyết hợp lý về triển vọng tăng cường khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào thông qua các liệu pháp dựa vào miễn dịch. Đối với vắc xin phòng bệnh, hiện chưa rõ đáp ứng miễn dịch do vắc xin gây ra sẽ bảo vệ chống nhiễm trùng nào. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong việc chế tạo các cấu trúc vắc xin được thiết kế để tạo đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, nhưng khả năng vô trùng hóa miễn dịch khó có thể đạt được với các vắc xin hiện tại. Tuy nhiên, khả năng kiểm soát viremia (tế bào tạo màng) và ngăn ngừa tiến triển bệnh trên động vật có vẻ hứa hẹn. Khả năng đo lường đáp ứng miễn dịch cũng đã tiến bộ rõ rệt trong vài năm qua và sẽ cho phép các nhà nghiên cứu đo lường chính xác hơn khả năng sinh miễn dịch của các cấu trúc vắc xin và tương quan giữa quy mô và phạm vi của các đáp ứng này với sự bảo vệ.

The development of an effective HIV-1 vaccine would be greatly facilitated by knowledge regarding the type and quantity of antibodies that are protective. Since definitive immune correlates are established only after a vaccine has been shown to be effective in humans, animal models are often used to guide vaccine development. Experimental lentivirus infection of non-human primates has shown that neutralizing antibodies can protect against infection. Most specifically, studies of passive antibody transfer in the chimeric SIV/HIV-1 immunodeficiency virus (SHIV) model have provided quantitative data on the level of protective antibody required. While direct extrapolation to humans is difficult, these data likely provide important insights into the protection afforded by antibodies against HIV-1. When used alone, high levels of neutralizing antibodies are required to completely block infection. However, even modest levels of antibody can provide partial protection and affect disease course. Understanding the exact level of protective antibody becomes even more complex in the setting of active immunization and coexisting cellular immunity. Despite this uncertainty, recent findings from lentiviral animal models strongly suggest that neutralizing antibodies will contribute to protection against HIV-1. Based on these data, a major goal of HIV-1 vaccine strategies is the induction of neutralizing antibodies against circulating primary HIV-1 strains.

Việc phát triển vắc xin HIV-1 hiệu quả sẽ được tạo điều kiện thuận lợi hơn rất nhiều nhờ kiến thức về loại và số lượng kháng thể có khả năng bảo vệ. Các tương quan miễn dịch dứt khoát chỉ được hình thành sau khi vắc xin đã được chứng minh là có hiệu quả trên người, do đó các mô hình động vật thường được sử dụng để hướng dẫn phát triển vắc xin. Việc nhiễm lentivirus trên thực nghiệm ở các loài linh trưởng không phải người đã cho thấy các kháng thể trung hòa có thể bảo vệ chống nhiễm trùng. Cụ thể nhất, các nghiên cứu về sự chuyển giao kháng thể thụ động trong mô hình tinh chế virus gây suy giảm miễn dịch HIV/HIV (SHIV) đã cung cấp dữ liệu định lượng về mức độ kháng thể bảo vệ cần thiết. Mặc dù việc ngoại suy trực tiếp trên người là rất khó khăn, nhưng các dữ liệu này có thể cung cấp những hiểu biết quan trọng về khả năng bảo vệ của kháng thể chống lại HIV-1. Khi chỉ sử dụng một mình, cần có mức độ kháng thể trung hòa cao để ngăn chặn hoàn toàn sự lây nhiễm. Tuy nhiên, chỉ cần mức độ kháng thể trung hòa ở mức độ vừa phải cũng có thể bảo vệ một phần và ảnh hưởng đến tiến trình bệnh. Việc hiểu chính xác mức độ kháng thể bảo vệ sẽ trở nên phức tạp hơn trong bối cảnh miễn dịch tích cực và miễn dịch tế bào cùng tồn tại. Mặc dù còn nhiều điều chưa chắc chắn, nhưng những phát hiện gần đây từ các mô hình động vật có virus đậu mùa cho thấy mục tiêu chính của chiến lược vắc xin HIV-1 là tạo kháng thể trung hòa chống lại các chủng HIV-1 chính đang lưu hành.

Vaccines designed to prevent mucosal transmission of HIV should establish multiple immune effectors in vaccine recipients, including antibodies which are capable of blocking HIV entry at mucosal epithelial barriers and of preventing initial infection of target cells in the mucosa. Immunological analyses of HIV-resistant humans and data obtained in nonhuman primate vaccine studies indicate that both secretory and serum antibodies may play an important role in protection against mucosal transmission of HIV or SIV, whereas cytotoxic T cells are required for clearance of mucosal infection and prevention of systemic spread. This review summarizes the roles of IgA and IgG antibodies in preventing mucosal infection by other viral and bacterial pathogens, and then discusses the various mechanisms by which antibodies might contribute to protection against HIV at mucosal surfaces. These include prevention of mucosal contact, blocking attachment of virus or infected cells to epithelial cells, interception of virus during transepithelial transport, neutralization of virus in the mucosa, and elimination of locally infected cells through antibody-dependent cell-mediated cytotoxic reactions. The regional nature of mucosal immune responses is reviewed in light of its relevance to HIV vaccine development. We conclude that mucosal immunization should be considered a component of vaccine strategies against HIV.

Vắc xin phòng lây truyền HIV qua niêm mạc cần thiết lập nhiều tác nhân miễn dịch cho người được tiêm chủng, bao gồm kháng thể có khả năng ngăn chặn sự xâm nhập của HIV tại các rào cản biểu mô niêm mạc và ngăn ngừa sự lây nhiễm ban đầu của các tế bào đích tại niêm mạc. Phân tích miễn dịch của người kháng HIV và các số liệu nghiên cứu vắc xin ở động vật linh trưởng không phải người cho thấy cả kháng thể tiết và kháng thể IgG đều có thể đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại sự lây truyền HIV hoặc S

Many potential HIV vaccine strategies are being explored in both animal model and human settings. The success of any vaccine relies on relevant antigenic determinants being presented to the immune system for the activation of broad and long-lasting immunity. Effective immunity against HIV infection will likely require both the cellular and humoral arms of the immune system, where HIV-specific killer cells eradicate infected targets and neutralizing antibody responses contribute by preventing the initial infection of host cells. As the most potent antigen presenting cell of the immune system, the dendritic cell (DC) orchestrates the activation of adaptive immune responses as well as contributing to the early innate responses to a pathogen, which may also aid in the initial control of infection. It follows therefore, that the efficiency of a vaccine antigen would be greatly enhanced if targeted to the appropriate DCs to ensure optimal presentation to and subsequently activation of the immune system. This review will discuss (i) the current status of DC biology, covering distinct DC subsets and stages of activation and how these influence the types of immune responses that are induced, (ii) how DCs can be exploited to improve the efficacy of HIV vaccine strategies currently under investigation, (iii) what has been learned from in vivo model systems using DCs, and (iv) future considerations to advance HIV vaccinology.

Nhiều chiến lược vắc xin HIV tiềm năng đang được nghiên cứu trong cả mô hình động vật và người. Sự thành công của bất kỳ vắc xin nào đều dựa vào các yếu tố quyết định kháng nguyên liên quan được trình diện cho hệ thống miễn dịch để kích hoạt miễn dịch rộng và lâu dài. Khả năng miễn dịch hiệu quả chống lại nhiễm HIV có thể sẽ đòi hỏi cả hai nhánh tế bào và dịch thể của hệ thống miễn dịch, nơi các tế bào giết người đặc hiệu HIV diệt trừ các mục tiêu bị nhiễm và phản ứng kháng thể trung hòa đóng góp bằng cách ngăn chặn sự lây nhiễm ban đầu của tế bào chủ. Là tế bào trình diện kháng nguyên mạnh nhất của hệ thống miễn dịch, tế bào tua tổ chức kích hoạt các đáp ứng miễn dịch thích nghi cũng như góp phần vào các đáp ứng bẩm sinh sớm đối với một mầm bệnh, điều này cũng có thể hỗ trợ kiểm soát nhiễm trùng ban đầu. Do đó, hiệu quả của một kháng nguyên vắc xin sẽ được tăng cường đáng kể nếu được nhắm mục tiêu vào các DC thích hợp để đảm bảo trình diện tối ưu và sau đó kích hoạt hệ thống miễn dịch. Bài tổng quan này sẽ thảo luận (i) tình trạng hiện tại của DC, bao gồm các tập hợp DC riêng biệt và các giai đoạn kích hoạt và chúng ảnh hưởng như thế nào đến các loại đáp ứng miễn dịch được tạo ra, (ii) cách thức có thể khai thác DC để cải thiện hiệu quả của các chiến lược vắc xin HIV đang được nghiên cứu, (iii) những gì đã học được từ các hệ thống mô hình in vivo sử dụng DC và (iv) những cân nhắc trong tương lai để thúc đẩy tiêm chủng HIV.

With the spread of AIDS still rampant in many parts of the world, there is a global urgency to develop a vaccine against HIV-1. Without a doubt, developing an effective vaccine against the virus has been a monumental scientific challenge. Although advances in molecular biology and biotechnology over the years have enabled us to generate "designer antigens," our ability to transform them into successful vaccine candidates has been limiting. This review will be divided into three sections: First, the theoretical benefits and limitations of subunit protein vaccine strategy will be presented. Secondly, recent progress in our understanding of immune responses against AIDS vaccine candidates that incorporate recombinant proteins or peptides will be reviewed, mainly those that are designed to elicit humoral immune responses. Finally, some of the factors that must be considered in designing and evaluating future vaccine candidates will be discussed.

Với sự lây lan của dịch AIDS ở nhiều nơi trên thế giới, việc phát triển vắc xin phòng chống HIV-1 là cấp bách toàn cầu. Rõ ràng, phát triển vắc xin phòng chống HIV-1 hiệu quả là một thách thức khoa học to lớn. Mặc dù những tiến bộ trong sinh học phân tử và công nghệ sinh học trong những năm qua đã cho phép chúng ta tạo ra "các kháng nguyên thiết kế", khả năng biến đổi chúng thành các ứng cử viên vắc xin thành công vẫn còn hạn chế. Bài tổng quan này sẽ được chia thành ba phần:

By exploiting the intrinsic chemistry of retroviruses, we have developed a novel method for generating whole inactivated virion vaccine immunogens with functional envelope glycoproteins. The method takes advantage of the fact that the internal proteins of retroviruses are adapted to the intracellular (reducing) environment, and have cysteine residues present in thiol-form (S-H), while the surface proteins of retroviruses (the envelope glycoproteins SU and TM) are adapted to the (oxidizing) environment of the extracellular milieu, and have their cysteines present as disulfides (S-S). Treatment of retroviral virions with appropriate mild oxidizing agents thus results in preferential covalent modification and functional inactivation of key S-H-containing internal viral proteins, such as the nucleocapsid (NC) protein, that are required for infectivity, while the envelope glycoproteins with their disulfide bonded cysteines remain unaffected. This treatment thus results in virions that do not retain detectable infectivity, but preserves the conformational and functional integrity of the envelope glycoproteins. We have extensively used the disulfide reagent 2,2'-dithiodipyridine (aldrithiol-2, AT-2) to inactivate HIV and SIV via this mechanism and such inactivated virions appear to be a promising vaccine immunogen based on macaque studies. We have biochemically characterized the targets and mechanisms of inactivation involved in AT-2 treatment of virions, and investigated the kinetics of inactivation. Although extremely unlikely under physiological conditions, reversibility of this type of inactivation is a theoretical concern. We have therefore conducted a series of in vitro experiments, in cell free systems and in cell culture, to evaluate this possibility. The results indicate that as judged by both biochemical and biological (infectivity) criteria, inactivation by AT-2 does not appear to be reversible under conditions likely to obtain in vivo.

Bằng cách khai thác đặc tính hóa học của retrovirus, chúng tôi đã phát triển một phương pháp mới để tạo ra toàn bộ các kháng nguyên miễn dịch của vắc xin virion bất hoạt với glycoprotein vỏ bọc hoạt động. Phương pháp này tận dụng lợi thế là các protein bên trong của retrovirus đã thích nghi với môi trường nội bào (giảm) và có tồn dư cystein trong dạng thiol (S-H) trong khi các protein bề mặt của retrovirus (glycoprotein vỏ bọc SU và TM) đã thích nghi với môi trường ngoại bào (ôxi hóa) và có tồn tại cystein dưới dạng disulfide (S-S ). Điều trị virion bằng các tác nhân oxy hóa nhẹ thích hợp đã làm biến đổi hóa trị ưu tiên và làm bất hoạt chức năng của các protein virus chính chứa S-H như protein nucleocapsid (NC) cần thiết cho sự lây nhiễm, trong khi các glycoprotein vỏ bọc với các cysteine liên kết disulfide của chúng vẫn không bị ảnh hưởng. Điều trị này dẫn đến kết quả là virion không giữ được khả năng lây nhiễm có thể phát hiện được, nhưng vẫn bảo tồn được hình dạng và tính toàn vẹn chức năng của các glycoprotein vỏ bọc. Chúng tôi đã sử dụng rộng rãi thuốc thử disulfide 2,2 '-dithiodipyridine (aldrithiol-2, AT-2) để bất hoạt virion thông qua cơ chế này và các virion bất hoạt này dường như là một yếu tố miễn dịch đầy hứa hẹn cho vắc xin dựa trên các nghiên cứu trên macaque. Chúng tôi đã mô tả đặc điểm hóa sinh về mục tiêu và cơ chế bất hoạt của virion thông qua điều trị AT-2 và khảo sát động học của sự bất hoạt này. Mặc dù rất khó xảy ra trong điều kiện sinh lý, nhưng khả năng đảo ngược của sự bất hoạt này là một mối quan tâm về mặt lý thuyết. Do đó, chúng tôi đã tiến hành một loạt các thí nghiệm in vitro, trong các hệ thống tự do tế bào và trong nuôi cấy tế bào, để đánh giá khả năng này. Kết quả chỉ ra rằng, theo đánh giá bằng cả tiêu chí sinh hóa và sinh học, sự bất hoạt của AT-2 dường như không thể đảo ngược trong điều kiện có khả năng thu được trong cơ thể.

Live recombinant vectors entered the AIDS vaccine field with the realization that live attenuated HIV vaccines posed too great a safety risk, and that subunit vaccines elicited antibodies which lacked the breadth or potency needed to induce sterilizing immunity. Vectored vaccines provided a means to bring the cellular arm of the immune system into play by mimicking natural viral infection. By delivering antigens within host cells, processing and presentation could occur for induction of cellular immune responses. This recombinant vector approach, either alone or combined with other strategies, has produced impressive results. Recombinants have been generated from DNA and RNA viruses and bacteria. With few exceptions, each vector poses some risk, yet each possesses unique features that make it attractive. In addition to safety, key considerations in vector selection have included previous success as a vaccine against the wild-type agent or other pathogens; ability to induce potent, persistent immune responses; ability to target mucosal inductive sites and antigen presenting cells; lack of integration into the host genome; presence of pre-existing immunity in people; ease of mucosal administration; cloning capacity; ease of engineering and production; and stability of the final product. Here we up-date the status of several live recombinant vectors that have shown good potential in pre-clinical studies. Some have progressed to human clinical trials, and others will shortly. The abundance of vectors, coupled with the complexity arising from use of combination regimens with other vaccine types and heterologous vectors, will necessitate selection of the most promising candidates for large-scale efficacy trials in people. The sooner comparative studies can be designed and implemented in which live recombinant vectors containing the same inserted genes are evaluated head-to-head, the closer we will be to an eventual vaccine.

Vắc-xin tái tổ hợp sống đã được ứng dụng trong lĩnh vực vaccine phòng AIDS khi phát hiện vắc-xin HIV sống đã bị suy yếu có nguy cơ gây mất an toàn cao, đồng thời phát sinh các kháng thể chưa đủ bề rộng và hiệu lực để tạo miễn dịch khử trùng. Vắc-xin tái tổ hợp là phương tiện để đưa cánh tay tế bào của hệ miễn dịch vào hoạt động bằng cách bắt chước sự lây nhiễm tự nhiên của virus. Bằng cách đưa kháng nguyên vào tế bào chủ, quá trình xử lý và biểu hiện kháng nguyên có thể xảy ra để tạo ra đáp ứng miễn dịch của tế bào. Phương pháp tiếp cận vắc-xin tái tổ hợp này, hoặc đơn độc hoặc kết hợp với các chiến lược khác, đã mang lại những kết quả ấn tượng. Vắc-xin tái tổ hợp được tạo ra từ DNA, RNA và vi khuẩn. Với một số ít ngoại lệ, mỗi loại vector có một số rủi ro nhất định, nhưng mỗi loại đều có những đặc điểm độc đáo khiến chúng trở nên hấp dẫn. Ngoài tính an toàn, những cân nhắc quan trọng trong việc lựa chọn vector đã bao gồm thành công trước đó của vắc-xin chống lại tác nhân hoang dại hoặc các mầm bệnh khác; khả năng tạo đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ và dai dẳng; khả năng nhắm vào các vị trí cảm ứng niêm mạc và tế bào biểu hiện kháng nguyên; sự thiếu tích hợp vào bộ gen của vật chủ; sự hiện diện miễn dịch có sẵn ở người; dễ dàng đưa vào cơ thể qua niêm mạc; khả năng nhân bản vô tính; dễ dàng trong kỹ thuật và sản xuất; và tính ổn định của sản phẩm cuối cùng. Ở đây, chúng tôi cập nhật tình trạng của một số vector tái tổ hợp sống đã cho thấy tiềm năng tốt trong nghiên cứu tiền lâm sàng. Một số đã được chuyển sang thử nghiệm lâm sàng ở người, một số khác sẽ sớm được thực hiện. Sự phong phú của vector, cùng với sự phức tạp phát sinh từ việc sử dụng các phác đồ kết hợp với các loại vắc xin khác và các vector dị thể, sẽ đòi hỏi phải lựa chọn các ứng cử viên hứa hẹn nhất cho các thử nghiệm hiệu quả trên quy mô lớn ở người. Càng sớm thiết kế và triển khai các nghiên cứu so sánh, trong đó các vector tái tổ hợp sống có chứa các gen tương tự được chèn vào được đánh giá trực tiếp, thì chúng ta càng gần với một loại vắc xin cuối cùng.

Understanding key intervention points in developing immune responses may allow the rational inclusion of biological adjuvants into vaccines that could potentiate the immune response both quantitatively and qualitatively and enhance effective memory responses. Cytokine and chemokine combinations can potentially help target antigen to the appropriate antigen presenting cell and initiate maturation of these presenting cells, attract cells expressing different chemokine receptors, steer cellular immune responses toward Th1 and CD8 CTL, and enhance systemic and mucosal IgG and secretory IgA antibodies and determine their isotype balance. Animal protection studies suggest that synergistic combinations of cytokines and immunomodulating molecules may be required to protect from a viral challenge. For example, GM-CSF has been shown to be synergistic with IL-12 or CD40 ligand for induction of CTL and for antiviral protection, and the triple combination of GM-CSF, IL-12, and TNF alpha appears to induce the most effective protection in some mouse models. Chemokine-antigen fusions have also been shown to enhance immunogenicity of the antigen. Combinations of costimulatory molecules have been found to be synergistic when incorporated in a vaccine. Combined use of newer more potent vaccine constructs, containing codon optimized epitopes, relevant CpG motifs, cytokines, costimulatory molecules and chemokines, used in heterologous prime-boost strategies with viral vector vaccines or recombinant proteins, might afford the most potent vaccine approaches yet developed. In this review we will discuss the application and delivery of cytokines, costimulatory molecules, and chemokines toward improving current vaccine strategies.

Hiểu rõ các điểm can thiệp chính trong việc phát triển đáp ứng miễn dịch có thể cho phép đưa các chất bổ trợ sinh học hợp lý vào vắc xin có thể tăng cường đáp ứng miễn dịch cả về số lượng và chất lượng cũng như tăng cường đáp ứng trí nhớ hiệu quả. Sự kết hợp giữa Cytokine và chemokine có khả năng giúp nhắm mục tiêu kháng nguyên đến tế bào trình diện kháng nguyên thích hợp và bắt đầu trưởng thành của các tế bào trình diện kháng nguyên này, thu hút các tế bào biểu hiện thụ thể chemokine khác nhau, hướng các đáp ứng miễn dịch tế bào đối với CTL Th1 và CD8, và tăng cường các kháng thể IgG và IgA tiết ra và hệ thống và niêm mạc cũng như xác định sự cân bằng kiểu hình của chúng. Các nghiên cứu bảo vệ trên động vật cho thấy sự kết hợp hiệp lực giữa các cytokine và các phân tử điều hòa miễn dịch có thể được yêu cầu để bảo vệ chống lại một thách thức của virus. Ví dụ, GM-CSF đã được chứng minh là hiệp lực với phối tử IL-12 hoặc CD40 để tạo ra CTL và bảo vệ chống virus, và sự kết hợp ba loại GM-CSF, IL-12 và TNF alpha có vẻ tạo ra sự bảo vệ hiệu quả nhất trên một số mô hình chuột. Sự kết hợp các hợp chất kháng nguyên-chứa các cytokine cũng đã được chứng minh là làm tăng khả năng sinh miễn dịch của kháng nguyên. Sự kết hợp các phân tử có chi phí điều hòa đã được chứng minh là hiệp lực khi kết hợp với vắc xin. Việc kết hợp sử dụng các cấu trúc vắc xin mới hơn, mạnh hơn, chứa các epitope tối ưu codon, các motif CpG thích hợp, các cytokine, các phân tử có chi phí điều hòa và các chemokine, được sử dụng trong các chiến lược tăng cường nguyên tố dị hợp với vắc xin vector virus hoặc protein tái tổ hợp, có thể tạo ra các phương pháp vắc xin hiệu quả nhất đã được phát triển. Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ thảo luận về ứng dụng và phân phối các cytokine, các phân tử có chi phí điều hòa và các chemokine nhằm cải thiện các chiến lược vắc xin hiện tại.

This review will address the recent history in HIV vaccine trials in the pediatric population while giving due respect to the pediatric vaccine successes achieved over the past decades. Success and failure seen when utilizing the neonatal macaque model of SIV infection and the ramifications of these studies will be discussed. The short list of pediatric HIV vaccine trials currently in progress and those in early planning stages will be reviewed. Finally, future perspectives on the impact of a vaccine that could be used to potentially avert mother-to-child transmission of HIV and lead ultimately to the establishment of immunity throughout adolescence and beyond will be presented.

Bài tổng quan này sẽ đề cập đến lịch sử thử nghiệm vắc xin HIV trong cộng đồng trẻ em, đồng thời đánh giá những thành công của vắc xin HIV trong những thập kỷ qua. Thành công và thất bại của việc sử dụng mô hình khỉ sơ sinh nhiễm SIV và các kết quả nghiên cứu sẽ được thảo luận. Danh sách ngắn các thử nghiệm vắc xin HIV ở trẻ em đang được tiến hành và đang trong giai đoạn lập kế hoạch sẽ được xem xét. Cuối cùng, triển vọng trong tương lai về tác động của vắc xin có khả năng ngăn chặn lây truyền HI

The treatment of chronic, nonradicular, discogenic low back pain remains controversial. The posterior anulus fibrosus appears to be a potential site of origin of the pain, which is mediated by nociceptors in the inner layers of the anulus. Diagnosis requires a thorough history, physical examination, and imaging protocol; provocative diskography is key. Nonsurgical treatment options have been limited to physical therapy and pharmacotherapy. Success rates of spinal fusion range from 39% to 96%. Reported therapeutic success rates of intradiskal electrothermal therapy, a possible intermediate treatment, range from 60% to 80%. Despite this apparent therapeutic effect, however, a more precise quantification of clinical benefits remains to be proved in randomized prospective trials.

Điều trị đau thắt lưng mạn tính, không do thoái hóa đĩa đệm vẫn còn nhiều tranh cãi. Xơ hóa cột sống sau dường như là một vị trí tiềm năng gây đau, được trung gian bởi các thụ thể cảm đau ở lớp trong của cột sống. Chẩn đoán đòi hỏi phải xem xét kỹ lưỡng tiền sử bệnh, khám lâm sàng và phác đồ hình ảnh; chụp đĩa đệm khiêu khích là chìa khóa. Các lựa chọn điều trị không phẫu thuật đã được giới hạn bởi vật lý trị liệu và dược lý trị liệu. Tỷ lệ thành công của phương pháp hợp nhất cột sống từ 39% đến 96 %

Rheumatoid arthritis affecting the shoulder region is a progressive disorder that results in pain, loss of range of motion, and functional disability. The inflammatory response, which is of unknown etiology, results in synovitis, pannus formation, and articular destruction. Even when patient history and physical examination suggest rheumatoid involvement of the shoulder, laboratory assessment and radiographic evaluation often are necessary to establish the diagnosis. Nonsurgical management is the primary treatment, including pharmacologic and physical therapy regimens for patients with mild symptoms and functional disability. Surgical intervention is indicated in patients with significant pain and functional limitation when nonsurgical treatment fails to provide relief. The procedure selected depends on careful assessment of the degree of articular cartilage injury and compromise of the periarticular soft tissues.

Viêm khớp dạng thấp ảnh hưởng đến vùng vai là một rối loạn tiến triển dẫn đến đau, mất tầm vận động và mất chức năng. Phản ứng viêm không rõ nguyên nhân dẫn đến viêm bao hoạt dịch, hình thành sụn và phá hủy khớp. Ngay cả khi tiền sử bệnh và khám lâm sàng cho thấy viêm khớp dạng thấp ở vai, việc đánh giá phòng thí nghiệm và X quang thường là cần thiết để chẩn đoán. Điều trị không phẫu thuật là phương pháp điều trị chính, bao gồm phác đồ dược lý và vật lý trị liệu cho những bệnh nhân có triệu chứng nhẹ và mất chức năng. Can thiệp phẫu

Amputation, once the mainstay of treatment of malignant bone tumors, now is used selectively and infrequently. Most patients are candidates for limb-sparing procedures because of effective chemotherapeutic agents and regimens, improved imaging modalities, and advances in reconstructive surgery. Patient age as well as tumor location and extent of disease help define the most appropriate surgical alternatives. Options for skeletal reconstruction include modular endoprostheses, osteoarticular or bulk allografts, allograft-prosthetic composites, vascularized bone grafts, arthrodesis, expandable prostheses, rotationplasty, and limb-lengthening techniques. Two key factors must be considered: survival rates should be no worse than those associated with amputation, and the reconstructed limb must provide satisfactory function. Functional outcome studies comparing limb-sparing procedures and amputation have inherent limitations, including the inability to randomize treatment and the subjective nature of important outcome measures.

Cắt cụt chi là phương pháp chủ yếu trong điều trị u xương ác tính, nhưng hiện nay được sử dụng có chọn lọc và không thường xuyên. Hầu hết bệnh nhân có thể được phẫu thuật cắt cụt chi thể vì các tác nhân và phác đồ hóa trị hiệu quả, các phương pháp hình ảnh cải thiện và các tiến bộ trong phẫu thuật tái tạo. Tuổi bệnh nhân cũng như vị trí khối u và mức độ bệnh giúp xác định các phương án phẫu thuật thay thế thích hợp nhất. Các lựa chọn cho tái tạo xương bao gồm ghép xương nội soi mô đun, ghép xương khớp hoặc khối lớn, ghép xương tổng hợp tạo hình, ghép xương mạch máu, phẫu thuật nội soi khớp, phục hình có thể mở rộng, thay khớp nhân tạo và kỹ thuật kéo dài chi thể. Hai yếu tố chính cần được xem xét: tỷ lệ sống không thấp hơn so với cắt cụt chi thể và chi thể được tái tạo phải cung cấp chức năng thỏa đáng. Các nghiên cứu kết quả chức năng so sánh giữa cắt cụt chi thể và cắt cụt chi thể có những hạn chế vốn có, bao gồm không thể điều trị ngẫu nhiên và bản chất chủ quan của các biện pháp kết quả quan trọng.

Cationic antibacterial peptides have been proclaimed as new drugs against multiresistant bacteria. Their limited success so far is partially due to the size of the peptides, which gives rise to unresolved issues regarding administration, bioavailability, metabolic stability, and immunogenicity. We have systematically investigated the minimum antibacterial motif of cationic antibacterial peptides regarding charge and lipophilicity/bulk and found that the pharmacophore was surprisingly small, opening the opportunity for development of short antibacterial peptides for systemic use.

Các peptide kháng khuẩn cation đã được công bố là thuốc mới chống lại các vi khuẩn đa kháng thuốc. Thành công của chúng cho đến nay một phần là do kích thước của các peptide, dẫn đến những vấn đề chưa được giải quyết về đường dùng, sinh khả dụng, ổn định trao đổi chất và khả năng sinh miễn dịch. Chúng tôi đã nghiên cứu một cách có hệ thống mô hình kháng khuẩn tối thiểu của các peptide kháng khuẩn cation về điện tích và độ ưa ẩm/khối lượng và nhận thấy dược điển nhỏ đến mức đáng ngạc nhiên, mở ra cơ hội phát triển các pe

The use of antibiotic-impregnated cement in revision of total hip arthroplasty procedures is widespread, and a substantial body of evidence demonstrates its efficacy in infection prevention and treatment. However, it is not clear that it is necessary or desirable as a routine means of prophylaxis in primary total joint arthroplasty. In the management of infected implant sites, antibiotic-impregnated cement used in one-stage exchange arthroplasties has lowered reinfection rates. In two-stage procedures, use of beads and either articulating or nonarticulating antibiotic-impregnated cement spacers also has lowered reinfection rates. In addition, spacers reduce "dead space," help stabilize the limb, and facilitate reimplantation. Problems associated with antibiotic-impregnated cement in total joint arthroplasty include weakening of the cement and the generation of antibiotic-resistant bacteria in infected implant sites.

Sử dụng xi măng có tẩm kháng sinh trong thay khớp háng toàn phần là phổ biến, có nhiều bằng chứng cho thấy hiệu quả của xi măng trong dự phòng nhiễm khuẩn và điều trị. Tuy nhiên, chưa rõ xi măng có cần thiết hay không trong thay khớp háng toàn phần nguyên phát. Trong quản lý nhiễm khuẩn khớp háng toàn phần, xi măng có tẩm kháng sinh dùng thay khớp háng một giai đoạn đã làm giảm tỷ lệ tái nhiễm khuẩn. Trong thay khớp háng toàn phần hai giai đoạn, sử dụng các hạt và miếng đệm xi măng có tẩm kháng sinh hoặc không chứa kháng sinh cũng

Diacylglycerol lactones (DAG lactones), analogous to highly potent diacylglycerols (DAGs) were synthesized to demonstrate the ability of PK-C to discriminate between two differential binding modes, sn-1 and sn-2. While both sn-1 and sn-2 binding modes are allowable in terms of hydrogen bonding, it has been found that in general, DAGs prefer to bind sn-1, while the corresponding analogous DAG lactones prefer to bind sn-2. However, this binding orientation can be directly influenced by the disposition and nature of the acyl substituent, particularly if it is highly branched. When the "binding driving force" (i.e., the larger branched acyl chain) is in the sn-2 position, a dramatic increase in binding affinity is observed in the DAG lactone as compared to its open chain DAG counterpart. As these analogous DAGs and DAG lactones have almost identical log P values, this difference in binding affinity is a direct result of the entropic advantage of constraining the glycerol backbone.

Các lacton diacylglycerol (DAG lacton) tương tự như các diacylglycerol (DAG) có hoạt tính cao được tổng hợp để chứng minh khả năng phân biệt hai chế độ liên kết khác biệt của PK-C là sn-1 và sn-2. Mặc dù cả hai chế độ liên kết sn-1 và sn-2 đều cho phép liên kết hydro, nhưng các lacton DAG tương ứng lại thích liên kết sn-2 hơn. Tuy nhiên, định hướng liên kết này có thể bị ảnh hưởng trực tiếp bởi cấu trúc và

Approximately 10% of all long-bone fractures occur in the humerus. Although primary treatment usually is successful, humeral nonunion can lead to marked morbidity and functional limitation. Complications include joint contractures of the shoulder and elbow, especially with periarticular pseudarthrosis. Marked osteopenia or bone loss, or both, often occur after fracture and after failure to achieve union. Retained implants often break, impeding fixation and requiring removal. Soft-tissue deficits and incisions from the original injury or prior surgeries also may complicate reconstruction, as can intra-articular fractures and associated nerve palsies. Successful surgical management of humeral nonunion requires stable internal fixation that allows early joint motion and uses autogenous bone graft to promote healing. Contracture release and early joint motion are necessary to optimize function. Shoulder hemiarthroplasty and semiconstrained total elbow arthroplasty are viable options for irreversible joint damage. Advances in preoperative evaluation and surgical reconstruction have improved functional outcomes.

Gãy xương dài chiếm khoảng 10% trong số các trường hợp gãy xương cánh tay. Mặc dù điều trị bước đầu thường thành công nhưng không liền xương có thể dẫn đến biến chứng rõ rệt và hạn chế chức năng. Các biến chứng bao gồm co cứng khớp vai và khuỷu tay, đặc biệt là giả khớp quanh khớp. Có dấu hiệu loãng xương hoặc mất xương, hoặc cả hai, thường xảy ra sau gãy xương và sau khi không liền xương. Cấy ghép thường bị gãy, cản trở cố định và cần phải loại bỏ. Sự thiếu hụt mô mềm và vết mổ từ chấn thương ban đầu hoặc các phẫu thuật

Many mechanical and systemic conditions can cause joint pain and synovitis. When rheumatologic illness is suspected, the initial evaluation begins with an accurate history, physical examination, and selective use of confirmatory testing, which can help avoid common pitfalls inherent in serologic evaluation. Tests for erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein level, rheumatoid factor, antinuclear antibodies, anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant, HLA-B27, uric acid level, and Lyme disease, either alone or in combination, may support certain diagnoses. Using these tests nonselectively may yield false-positive results, causing unnecessary concern and expense. However, using these tests effectively may reduce the number of unneeded invasive procedures.

Nhiều bệnh lý cơ học và toàn thân có thể gây đau khớp và viêm bao hoạt dịch khớp. Khi nghi ngờ có bệnh thấp khớp, việc đánh giá ban đầu phải bắt đầu bằng tiền sử bệnh chính xác, khám lâm sàng và sử dụng có chọn lọc các xét nghiệm khẳng định, giúp tránh những cạm bẫy thường gặp trong đánh giá huyết thanh học. Các xét nghiệm về tỷ lệ lắng hồng cầu, mức protein phản ứng C, yếu tố thấp khớp, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng cardiolipin và chống đông lupus, HLA-B27, mức acid uric,

The actions of estrogens are mediated through the two estrogen receptors, ERalpha and ERbeta. Compounds that interact selectively with ERalpha or ERbeta are of interest because they could be used to explore the biological roles of these ER subtypes and they might be interesting estrogen pharmaceuticals. In a new approach to develop ER subtype-selective ligands, we have embellished the 1,1-diarylethylene motif, common to many nonsteroidal estrogens, with various bridged bicyclic or tricyclic cores, including ones based on bicyclo[3.3.1]nonane, bicyclo[2.2.1]heptane, and selected bi- and tricyclic terpenoids. This design leads to three-dimensional ER ligands of unusual structure that we have used to probe the size and shape of the ligand binding pocket of ERalpha and ERbeta. Many of these compounds have high binding affinities, with the best having a bicyclo[3.3.1]nonane core and binding 3-5 times better than estradiol to both ER subtypes. Some of the compounds show significant affinity selectivity in favor of ERbeta (4- to 5-fold), and in cell-based assays for transcriptional activity most are partial agonists on ERalpha and full antagonists on ERbeta.

Hoạt động của estrogen được trung gian thông qua hai thụ thể estrogen là ERalpha và ERbeta. Các hợp chất tương tác có chọn lọc với ERalpha hoặc ERbeta được quan tâm vì chúng có thể được sử dụng để khám phá vai trò sinh học của các phân nhóm ER này và chúng có thể là những dược phẩm estrogen thú vị. Trong một cách tiếp cận mới để phát triển các phối tử chọn lọc phân nhóm ER, chúng tôi đã bổ sung mô hình 1,1-diarylethylene, phổ biến ở nhiều estrogen không steroid, với nhiều lõi

Proximal translation of the radius is a complication of radial head fractures that occurs in association with disruption of the longitudinal soft-tissue stabilizers of the forearm. The sequelae of this process include debilitating wrist and elbow pain secondary to ulnocarpal and radiocapitellar abutment as well as loss of grip strength. When radioulnar dissociation is recognized early, treatment involves prevention of proximal radial migration by preservation of the radial head and stabilization of the distal radioulnar joint. When primary bony repair of the radial head is not feasible, prosthetic replacement of the radial head is necessary to prevent proximal radial migration. Management is complex in chronic cases in which longitudinal radioulnar dissociation is diagnosed after radial migration has occurred. Treatment goals include normalization of the radioulnar relationship and prevention of further migration. Although several reconstructive treatment options are available, no clear solutions exist, and long-term prognosis is guarded. Therefore, early recognition of longitudinal forearm instability is critically important.

Dịch chuyển gần xương quay là một biến chứng của gãy đầu quay, xảy ra kết hợp với sự phá vỡ bộ ổn định mô mềm dọc cẳng tay. Di chứng của quá trình này bao gồm suy nhược cơ cổ tay, khuỷu tay thứ phát do mố trụ và mạc nối cũng như mất sức bám. Khi phát hiện sớm phân ly xương quay, điều trị bao gồm dự phòng di chuyển gần bằng cách bảo tồn đầu quay và ổn định khớp xa xương quay. Khi việc sửa chữa nguyên thủy đầu quay không khả thi, cần phải thay thế đầu quay bằng vật giả để dự phòng di chuyển gần. Điều trị

Tripeptides derived from 5-chloroanthraquinone hydrazide and anthraquinone hydrazide have been prepared as potential reagents to probe cellular expression of tripeptidyl protease I (TPP-I). Attempted chemical synthesis of Gly-l-Pro-l-Ala-chloroanthraquinone hydrazide, a compound that had been reported to serve as a substrate for this enzyme, was complicated by formation of a pyrazoloquinone. In contrast, formation of pyrazoloquinones was not observed during coupling reactions with anthraquinone hydrazide, and several tripeptide derivatives of this compound were prepared. The most attractive probe for TPP-I activity in tests with mouse kidney tissue sections proved to be Gly-l-Pro-l-Ser anthraquinone hydrazide.

Tripeptide có nguồn gốc từ 5-chloroanthraquinone hydrazid và anthraquinone hydrazid đã được điều chế như là thuốc thử tiềm năng để thăm dò biểu hiện tế bào của tripeptidyl protease I (TPP-I ). Sự tổng hợp hóa học của Gly-l-Pro-l-Ala-chloroanthraquinone hydrazid, một hợp chất đã được báo cáo là chất nền cho enzyme này, đã được phức tạp hóa bằng cách hình thành pyrazoloquinone. Ngược lại, sự hình

Homology modeling was used to build 3D models of the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor glycine binding site on the basis of an X-ray structure of the water-soluble AMPA-sensitive receptor. The docking of agonists and antagonists to these models was used to reveal binding modes of ligands and to explain known structure-activity relationships. Two types of quantitative models, 3D-QSAR/CoMFA and a regression model based on docking energies, were built for antagonists (derivatives of 4-hydroxy-2-quinolone, quinoxaline-2,3-dione, and related compounds). The CoMFA steric and electrostatic maps were superimposed on the homology-based model, and a close correspondence was marked. The derived computational models have permitted the evaluation of the structural features crucial for high glycine binding site affinity and are important for the design of new ligands.

Mô hình đồng điều được sử dụng để xây dựng mô hình 3D của vị trí gắn kết glycine của thụ thể N-methyl-d-aspartate (NMDA) trên cơ sở cấu trúc tia X của thụ thể nhạy cảm với AMPA tan trong nước. Việc gắn chất chủ vận và chất đối kháng vào các mô hình này được sử dụng để phát hiện các chế độ gắn kết của các phối tử và giải thích các mối quan hệ hoạt động cấu trúc đã biết. Hai loại mô hình định lượng, 3D-QSAR/CoMFA

Pharmacophore, two-dimensional (2D), and three-dimensional (3D) quantitative structure-activity relationship (QSAR) modeling techniques were used to develop and test models capable of rationalizing and predicting human UDP-glucuronosyltransferase 1A4 (UGT1A4) substrate selectivity and binding affinity (as K(m,app)). The dataset included 24 structurally diverse UGT1A4 substrates, with 18 of these comprising the training set and 6 an external prediction set. A common features pharmacophore was generated with the program Catalyst after overlapping the sites of conjugation using a novel, user-defined "glucuronidation" feature. Pharmacophore-based 3D-QSAR (r(2) = 0.88) and molecular-field-based 3D-QSAR (r(2) = 0.73) models were developed using Catalyst and self-organizing molecular field analysis (SOMFA) software, respectively. In addition, a 2D-QSAR (r(2) = 0.80, CV r(2) = 0.73) was generated using partial least-squares (PLS) regression and variable selection using an unsupervised forward selection (UFS) algorithm. Both UGT1A4 pharmacophores included two hydrophobic features and the glucuronidation site. The 2D-QSAR showed the best overall predictivity and highlighted the importance of hydrophobicity (as log P) in substrate-enzyme binding.

Các kỹ thuật mô hình hoá mối quan hệ cấu trúc-hoạt động định lượng (QSAR) dược điển, 2 chiều (2D) và 3 chiều (3D) được sử dụng để phát triển và thử nghiệm các mô hình có khả năng hợp lý hoá và dự đoán tính chọn lọc và ái lực liên kết của UDP-glucuronosyltransferase 1A4 (UGT1A4) ở người (dưới dạng K (m,app) ). Bộ dữ liệu bao gồm 24 chất nền UGT1A4 đa dạng về

Bacterial enoyl-ACP reductase (FabI) is responsible for catalyzing the final step of bacterial fatty acid biosynthesis and is an attractive target for the development of novel antibacterial agents. Previously we reported the development of FabI inhibitor 4 with narrow spectrum antimicrobial activity and in vivo efficacy against Staphylococcus aureus via intraperitoneal (ip) administration. Through iterative medicinal chemistry aided by X-ray crystal structure analysis, a new series of inhibitors has been developed with greatly increased potency against FabI-containing organisms. Several of these new inhibitors have potent antibacterial activity against multidrug resistant strains of S. aureus, and compound 30 demonstrates exceptional oral (po) in vivo efficacy in a S. aureus infection model in rats. While optimizing FabI inhibitory activity, compounds 29 and 30 were identified as having low micromolar FabK inhibitory activity, thereby increasing the antimicrobial spectrum of these compounds to include the FabK-containing pathogens Streptococcus pneumoniae and Enterococcus faecalis. The results described herein support the hypothesis that bacterial enoyl-ACP reductases are valid targets for antibacterial agents.

Vi khuẩn enoyl-ACP reductase (FabI) là tác nhân xúc tác cho bước cuối cùng của quá trình sinh tổng hợp acid béo của vi khuẩn và là một mục tiêu hấp dẫn cho sự phát triển của các chất kháng khuẩn mới. Trước đây, chúng tôi đã báo cáo sự phát triển của chất ức chế FabI 4 với hoạt tính kháng khuẩn phổ hẹp và hiệu quả in vivo đối với Staphylococcus aureus thông qua tiêm phúc mạc (ip ). Thông qua hóa dược lặp lại với sự hỗ trợ của phân tích cấu trúc tinh thể tia X,

An X-ray structure (resolution 2.2 A) of mutant HIV-1 protease (A71V, V82T, I84V) complexed with a newly developed peptidomimetic inhibitor with an ethylenamine isostere Boc-Phe-Psi[CH(2)CH(2)NH]-Phe-Glu-Phe-NH(2), denoted as OE, is described and compared with the complex of wild-type HIV-1 protease with the same inhibitor (resolution 2.5 A). OE shows tight binding to the wild type (K(i) = 1.5 nM) as well as mutant (K(i) = 4.1 nM) protease. The hydrogen bonds formed, in the case of hydroxyethylamine inhibitors, by a hydroxyl group are, in the case of OE inhibitors, replaced by a bifurcated hydrogen bond from the isosteric NH group to both catalytic aspartates Asp 25 and Asp 125. The binding modes of OE inhibitor to the wild type and mutant protease are similar. However, in the mutant protease, weaker van der Waals interactions of the mutated residues Val 84 and Val 184 with OE were found. This lack of interaction energy is compensated by a new aromatic hydrogen bond between the phenyl ring of the inhibitor in position P1 and the mutated residue Thr 182. Energy analysis based on molecular mechanics has been performed to distinguish between the static and dynamic backgrounds of disorder observed at the mutation sites Thr 82, Val 84, Thr 182, and Val 184.

Mô tả cấu trúc tia X (độ phân giải 2.2 A) của protease đột biến HIV-1 (A71V, V82T, I84V) với chất ức chế peptidomimetic mới được phát triển với chất ức chế isostere Boc-Phe-Psi (CH (2) CH (2) NH]-Phe-Glu-Phe-NH (2) ký hiệu là OE, được so sánh với phức hợp protease HIV-1 hoang dại có cùng

Nitric oxide synthase inhibitors could act as important therapies for disorders arising from overstimulation or overexpression of individual nitric oxide synthase (NOS) isoforms. But preservation of physiologically important nitric oxide functions require the use of isoform-selective inhibitors. Recently we reported reduced amide bond pseudodipeptide analogues as potent and selective neuronal nitric oxide synthase (nNOS) inhibitors (Hah, J.-M.; Roman, L. J.; Martasek, P.; Silverman, R. B. J. Med. Chem. 2001, 44, 2667-2670). To increase the lipophilicity a series of aromatic, reduced amide bond analogues (6-25) were designed and synthesized as potential selective nNOS inhibitors. The hypothesized large increase in isoform selectivity of nNOS over inducible NOS was not obtained in this series. However, the high potency with nNOS as well as high selectivity of nNOS over endothelial NOS was retained in some of these compounds (15, 17, 21), as well as good selectivity over inducible NOS. The most potent nNOS inhibitor among these compounds is N-(4S)-[4-amino-5-[2-(2-aminoethyl)phenylamino]-pentyl]-N'-nitroguanidine (17) (K(i) = 50 nM), which also shows the highest selectivity over eNOS (greater than 2100-fold) and 70-fold selectivity over iNOS. Further modification of compound 17 should lead to even more potent and selective nNOS inhibitors.

Các chất ức chế tổng hợp nitric oxide có thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị các rối loạn phát sinh do kích thích quá mức hoặc biểu hiện quá mức của các đồng phân nitric oxide synthase (NOS) riêng lẻ. Nhưng để bảo tồn các chức năng sinh lý quan trọng của nitric oxide đòi hỏi phải sử dụng các chất ức chế chọn lọc đồng dạng. Gần đây chúng tôi đã báo cáo các chất tương tự pseudodipeptide liên kết amide có tác dụng ức chế tổng hợp nitric oxide (nNOS) mạnh và chọn lọc (Hah

Compounds in the lavendustin A series have been shown to inhibit both protein-tyrosine kinases (PTKs) and tubulin polymerization. Since certain lavendustin A derivatives can exist in conformations that resemble both the trans-stilbene structure of the PTK inhibitor piceatannol and the cis-stilbene structure of the tubulin polymerization inhibitor combretastatin A-4, the possibility exists that the ratio of the two types of activities of the lavendustins could be influenced through the synthesis of conformationally restricted analogues. Accordingly, the benzylaniline structure of a series of pharmacologically active lavendustin A fragments was replaced by either their cis- or their trans-stilbene relatives, and effects on both inhibition of tubulin polymerization and cytotoxicity in cancer cell cultures were monitored. Both dihydrostilbene and 1,2-diphenylalkyne congeners were also prepared and evaluated biologically. Surprisingly, conformational restriction of the bridge between the two aromatic rings of the lavendustins had no significant effect on biological activity. On the other hand, conversion of the three phenolic hydroxyl groups of the lavendustin A derivatives to their corresponding methyl ethers consistently abolished their ability to inhibit tubulin polymerization and usually decreased cytotoxicity in cancer cell cultures as well, indicating the importance of at least one of the phenolic hydroxyl groups. Further investigation suggested that the phenolic hydroxyl group in the salicylamide ring was required for activity, while the two phenol moieties in the hydroquinone ring could be methylated with retention of activity. Two of the lavendustin A derivatives displayed IC(50) values of 1.4 microM for inhibition of tubulin polymerization, which ranks them among the most potent of the known tubulin polymerization inhibitors.

Các hợp chất trong dòng lavendustin A đã được chứng minh có khả năng ức chế cả protein-tyrosine kinase (PTK) và trùng hợp tubulin. Một số dẫn xuất của lavendustin A có thể tồn tại theo cấu trúc phù hợp với cả cấu trúc trans-stilbene của piceatannol ức chế PTK và cấu trúc cis-stilbene của chất ức chế trùng hợp tubulin combretastatin A-4, do đó có khả năng tỷ lệ của hai loại hoạt động của lavendustin A có thể bị ảnh hưởng thông qua quá trình tổng hợp các chất tương tự bị hạn chế về hình dạng. Theo đó, cấu trúc benzylaniline của một loạt các đoạn lavendustin A có hoạt tính dược lý được thay thế bằng các nhóm cis hoặc trans-stilbene của chúng, đồng thời theo dõi được tác động của cả sự ức chế trùng hợp tubulin và gây độc tế bào ung thư. Cả hai nhóm congener dihydrostilbene và 1,2-diphenylalkyne cũng được điều chế và đánh giá về mặt sinh học. Đáng ngạc nhiên là sự hạn chế về hình dạng của cầu nối giữa hai vòng thơm của lavendustin A không có ảnh hưởng đáng kể đến hoạt động sinh học. Mặt khác, sự chuyển hóa của ba nhóm hydroxyl phenolic của lavendustin A thành metyl ete tương ứng của chúng liên tục loại bỏ khả năng ức chế trùng hợp tubulin và thường giảm độc tế bào ung thư, điều này cho thấy tầm quan trọng của ít nhất một trong hai nhóm hydroxyl phenolic. Nghiên cứu sâu hơn cho thấy nhóm hydroxyl phenolic trong vòng salicylamide là cần thiết cho hoạt động, trong khi hai nhóm phenol trong vòng hydroquinone có thể được methyl hóa với sự duy trì hoạt động. Hai trong số các dẫn xuất của lavendustin A thể hiện giá trị IC (50) là 1,4 microM đối với sự ức chế trùng hợp tubulin, điều này xếp chúng vào nhóm mạnh nhất trong số các chất ức chế trùng hợp tubulin đã biết.

Interactions of Cu(2+), Zn(2+), and Pd(2+) ions with the antitumor compound mitomycin C (MMC) have been investigated by UV-vis, circular dichroism, and (13)C NMR spectroscopy. While Zn(2+) and Cu(2+) neither interacted with MMC nor catalyzed the formation of mitosenes, Pd(2+) induced strong MMC spectral modifications, suggesting the formation of a major complex, in which MMC acted as a bidentate ligand through N(1) and N(4) atoms. The coordination mode in this complex was solvent dependent: in MeOH, the NH(2) of the carbamate function was also involved as a third coordination site whereas, in H(2)O, Pd(2+) hydrolysis was more effective, leading to the replacement of the carbamoyl NH(2) function with either H(2)O or OH(-) ligands. Although coordination of the indoline nitrogen prevented methanol elimination and consequent aziridino ring opening, Pd(2+) complexation maintained MMC biological activity against cancer cells, as shown by IC(50) values. This suggests that alternative mechanisms in the biological activity of MMC should be explored.

Tương tác của ion Cu (2+), Zn (2+) và Pd (2+) với hợp chất chống ung thư mitomycin C (MMC) đã được nghiên cứu bằng quang phổ UV-vis, dichroism vòng tròn và (13) C NMR. Trong khi Zn (2+) và Cu (2+) không tương tác với MMC cũng như không xúc tác cho sự hình thành các mitosen, Pd (2+) gây ra sự thay đổi phổ MMC mạnh, cho thấy sự hình thành một phức hợp chính,

Nineteen novel potential self-immolative prodrugs and their corresponding drugs have been synthesized for gene-directed enzyme prodrug therapy (GDEPT) with carboxypeptidase G2 (CPG2) as the activating enzyme. The compounds are derived from o- and p-amino and p-methylamino aniline nitrogen mustards. Their aqueous stability, kinetics of drug release by CPG2, and cytotoxicity in the colon carcinoma cell line WiDr, expressing either surface-tethered CPG2 (stCPG2(Q)3) or control beta-galactosidase, are assessed. The effect of various structural features on stability, kinetics of activation, and biological activity is discussed. The p-methylamino prodrugs are the most stable compounds from this series, with the largest cytotoxicity differentials between CPG2-expressing and nonexpressing cells. The most potent compounds in all series are prodrugs of bis-iodo nitrogen mustards. 4-[N-[4'-Bis(2' '-iodoethyl)aminophenyl]-N'-methylcarbamoyloxymethyl]phenylcarbamoyl-l-glutamic acid, compound 39b, is 124-fold more cytotoxic to WiDr cells expressing CPG2 than to cells expressing beta-galactosidase. An additional six compounds show better cytotoxicity differential than the published N-[4-[(2-chloroethyl)(2-mesyloxyethyl)amino]benzoyl]-l-glutamic acid (CMDA) prodrug.

Mười chín tiền chất mới có khả năng tự miễn dịch và các thuốc tương ứng của chúng đã được tổng hợp để điều trị enzyme định hướng gen (GDEPT) bằng carboxypeptidase G2 (CPG2) làm enzyme hoạt hóa. Các hợp chất này có nguồn gốc từ các hợp chất o-và p-amino và p-methylamino anilin nitơ. Các hợp chất này được đánh giá tính ổn định, động học giải phóng thuốc của CPG2 và độc tính tế bào của dòng tế bào ung thư đại tràng WiDr, biểu

A series of N-heterocyclic indolyl glyoxylamides were synthesized and evaluated for in vitro and in vivo anticancer activities. They exhibited a broad spectrum of anticancer activity not only in murine leukemic cancer cells but also in human gastric, breast, and uterus cancer cells as well as their multidrug resistant sublines with a wide range of IC(50) values. They also induced apoptosis and caused DNA fragmentation in human gastric cancer cells. Among the compounds studied, 7 showed the most potent activity of growth inhibition (IC(50) = 17-1711 nM) in several human cancer cells. Given orally, compounds 7 and 13 dose-dependently prolonged the survival of animals inoculated with P388 leukemic cancer cells. N-Heterocyclic indolyl glyoxylamides may be useful as orally active chemotherapeutic agents against cancer and refractory cancerous diseases of multidrug resistance phenotype.

Một loạt các hợp chất indolyl glyoxylamide dị vòng được tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư in vitro và in vivo. Các hợp chất này cho thấy hoạt tính chống ung thư không chỉ ở các tế bào ung thư bạch cầu ở chuột mà còn ở các tế bào ung thư dạ dày, vú và tử cung ở người cũng như các nhóm phụ đa kháng thuốc với dải IC (50) rộng. Chúng cũng gây chết rụng tế bào và gây phân mảnh DNA ở các tế bào ung thư dạ dày ở người. Trong số các hợp chất nghiên cứu, 7 cho

The ATP-dependent drug efflux pump P-glycoprotein (P-gp) affects the absorption and disposition of many compounds. P-gp may also play role in clinically significant drug-drug interactions. Therefore, it is important to find potential substrates or inhibitors of P-gp early in the drug discovery process. To identify compounds that interact with this transporter, several P-gp assays were validated and compared by testing a set of 28 reference compounds, including inhibitors of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). The assays included in silico predictions, inhibition assays (based on cellular uptake of rhodamine-123 or calcein AM), and functional assays (ATPase activity assay and transcellular transport assay, the latter for a subset of compounds). In addition, species differences were studied in an indirect fluorescence indicator screening assay and test systems expressing porcine, mouse, or human P-gp. Our results suggest that several P-gp assays should be used in combination to classify compounds as substrates or inhibitors of P-gp. Recommendations are given on screening strategies which can be applied to different phases of the drug discovery and development process.

Bơm fluid P-glycoprotein (P-gp) phụ thuộc ATP có ảnh hưởng đến sự hấp thu và định vị của nhiều hợp chất. P-gp có thể có vai trò quan trọng trong tương tác thuốc trên lâm sàng. Do đó, cần phải tìm ra chất nền hoặc chất ức chế tiềm năng của P-gp trong giai đoạn đầu của quá trình phát hiện thuốc. Để xác định các hợp chất có tương tác với chất vận chuyển này, một số mẫu thử P-gp đã được kiểm chứng và so sánh bằng cách thử bộ 28 hợp chất tham khảo, bao gồm chất ức

Labeling of proteins with metallic radionuclides for use in radiopharmaceuticals involves covalently attaching a bifunctional chelator. In principle, use of smaller peptides allows this chelator to be incorporated during solid-phase peptide synthesis (SPPS) with total site specificity. To realize the advantages of this approach, a lysine-hynic conjugate Fmoc-N-epsilon-(Hynic-Boc)-Lys was synthesized for incorporating the well-known technetium-99m-binding hydrazinonicotinamide ligand into peptides during SPPS. It was used to synthesize a technetium-99m-labeled salmon calcitonin with the hynic-linked amino acid in place of lysine-18. A trifluoroacetate group protected the hynic during alkaline oxidation to the cyclic disulfide and was readily removed by mild acid treatment. The peptide was efficiently labeled (91-98% radiochemical yield) with Tc-99m in the presence of tricine and SnCl(2) with high specific activity (>100 MBq/microg). The product showed good serum stability and specific affinity for human calcitonin receptors. Fmoc-N-epsilon-(Hynic-Boc)-Lys is a highly versatile technetium-binding amino acid for incorporation into peptides during SPPS. This allows total flexibility and control in the site of attachment and is suitable for a combinatorial approach to peptide radiopharmaceuticals.

Việc gắn các nhân phóng xạ kim loại vào protein dùng trong dược phẩm phóng xạ đòi hỏi phải gắn cộng hóa trị một chất tạo phức kép. Về nguyên tắc, việc sử dụng các peptide nhỏ hơn cho phép chất tạo phức này kết hợp với nhau trong quá trình tổng hợp peptide pha rắn (SPPS) với độ đặc hiệu toàn phần tại chỗ. Để nhận ra những ưu điểm của phương pháp này, một hợp chất liên hợp lysine-hynic Fmoc-N-epsilon-( Hydnic-Boc) - Lys được tổng hợp để kết hợp với phối tử hyd

The synthesis, biological, and pharmacological evaluations of 14beta-O-phenylpropyl-substituted morphinan-6-ones are described. The most striking finding of this study was that all of the compounds from the novel series of differently N-substituted 14beta-O-phenylpropylmorphinans acted as powerful opioid agonists. Even with N-substituents such as cyclopropylmethyl and allyl, which are usually associated with distinct antagonist properties, only agonists were obtained. Compared to morphine, the N-cyclopropylmethyl derivative 15 showed considerably increased potency in the in vivo assays in mice (600-fold in the tail-flick assay, 60-fold in the paraphenylquinone writhing test, and 400-fold in the hot-plate assay). Remarkably, most of the new ligands were nonselective and exhibited binding affinities in the subnanomolar range at opioid receptors (mu, kappa, delta), with the N-propyl derivative 19 displaying the highest affinity for the mu-receptor (K(i) = 0.09 nM).

Các đánh giá tổng hợp, sinh học và dược lý của 14beta-O-phenylpropyl-được thay thế morphinan-6-ones đã được mô tả. Phát hiện nổi bật nhất của nghiên cứu này là tất cả các hợp chất từ chuỗi mới 14beta-O-phenylpropylmorphinan được thay thế bằng N-đều hoạt động như các chất chủ vận opioid mạnh. Ngay cả với các nhóm phụ N như cyclopropylmethyl và allyl thường có đặc tính đối kháng khác biệt, chỉ thu được các chất

Novel HIV protease inhibitors containing a hydroxyethylamine dipeptide isostere as a transition state-mimic king structure were synthesized by combining substructures of known HIV protease inhibitors. Among them, TYA5 and TYB5 were proven to be not only potent enzyme inhibitors (K(i) = 0.12 nM and 0.10 nM, respectively) but also strong anti-HIV agents (IC(50) = 9.5 nM and 66 nM, respectively), even against viral strains with multidrug resistance. Furthermore, insertion of an (E)-alkene dipeptide isostere at the P(1)-P(2) position of TYB5 led to development of a purely nonpeptidic protease inhibitor, TYB1 (K(i) = 0.38 nM, IC(50) = 160 nM).

Các chất ức chế protease mới có chứa isostere hydroxyethylamine dipeptide như một cấu trúc vua mô phỏng trạng thái chuyển tiếp được tổng hợp bằng cách kết hợp các cấu trúc nền của các chất ức chế protease HIV đã biết. Trong đó, TYA5 và TYB5 đã được chứng minh là không chỉ có tác dụng ức chế enzyme mạnh (K (i) = 0,12 nM và 0,10 nM, tương ứng) mà còn có tác dụng chống HIV mạnh (IC (50) =

SAR studies of 7-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrimid-4-ones 1 and 2, and 2-phenylimidazolo[1,2-a]pyrimidines 3 and 4, as nonpeptide human GnRH receptor antagonists, lead us to believe that the aromatic ring at position-2 of 4 is no longer crucial for the binding once an aryl group is incorporated at postion-6. We report here the use of a 2-alkyl group on the imidazolo[1,2-a]pyrimidone core to generate potent GnRH receptor antagonists. This discovery enabled us to obtain smaller but equally potent GnRH receptor antagonists.

Các nghiên cứu SAR về 7-phenylpyrrolo (1,2-a] pyrimid-4) và 2-phenylimidazolo (1,2-a] pyrimidine 3 và 4) như là chất đối kháng thụ thể GnRH không peptide ở người đã dẫn đến kết luận rằng vòng thơm ở vị trí-2 của 4 không còn quan trọng đối với sự gắn kết khi nhóm aryl được kết hợp ở postion-6. Ở đây, chúng tôi báo cáo việc sử dụng nhóm 2-alkyl trên lõi imid

Epidemiological studies in the past decade have stressed the importance of pulse pressure (PP) as an independent risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. We briefly review the epidemiological evidence and discuss the pathophysiological mechanisms which involve arterial stiffness and wave reflections in older patients. We discuss the therapeutic consequences of targeting PP rather than systolic (S) or diastolic (D) blood pressure (BP) when using antihypertensive agents. With this line of evidence it is important, first, to determine what minimal PP level indicates cardiovascular risk and, second, to note that an increasing number of clinical studies indicate that PP is poorly sensitive to placebo, while SBP and DBP are conversely highly sensitive. Finally, on the basis of large-scale intervention trials, PP seems to be an appropriate tool for studies of clinical pharmacology and therapeutics in the fields of hypertension, congestive heart failure and other cardiovascular diseases.

Các nghiên cứu dịch tễ học trong thập kỷ qua đã nhấn mạnh tầm quan trọng của huyết áp động mạch (HA) như một yếu tố nguy cơ độc lập đối với tỷ lệ mắc và tử vong do tim mạch. Chúng tôi đã xem xét ngắn gọn các bằng chứng dịch tễ học và thảo luận về cơ chế sinh lý bệnh liên quan đến độ cứng động mạch và phản xạ sóng ở bệnh nhân lớn tuổi. Chúng tôi cũng thảo luận về hậu quả điều trị của việc sử dụng thuốc hạ huyết áp thay vì huyết áp tâm thu và tâm trương. Với những bằng chứng này, điều quan trọng là trước

Oesophageal candidiasis is frequently one of the first signs of HIV infection, and a marker of HIV disease. Approximately 10% of patients with AIDS or other immunodeficiency, whether due to an underlying disease, chemotherapy or radiation therapy, will experience oesophageal candidiasis during their lifetime. In addition, unless the underlying immunodeficiency is corrected, approximately 60% of patients will experience a relapse within 6 months of the initial infection. The systemic azoles have gradually replaced the use of amphotericin B for oesophageal candidiasis, and are generally safely used and effective agents for this infection. A concern in some of these patients is the appearance of antifungal-refractory oesophageal candidiasis, which frequently leads to a vicious cycle of poor oral intake, weight loss, malnutrition and wasting syndrome, with occasional mortality due to malnutrition. Newer antifungals such as voriconazole and caspofungin, which are more potent in vitro and have a broader spectrum of activity, including activity against fluconazole-resistant Candida species are a welcome addition to the antifungal armamentarium that may be used in the management of refractory mucosal candidiasis.

Nấm Candida thực quản thường là một trong những dấu hiệu đầu tiên của nhiễm HIV và là một dấu hiệu của bệnh HIV. Khoảng 10% bệnh nhân AIDS hoặc các bệnh lý tiềm ẩn khác, dù do bệnh lý tiềm ẩn, hóa trị hay xạ trị, sẽ bị nhiễm nấm Candida thực quản trong suốt cuộc đời. Ngoài ra, trừ khi tình trạng suy giảm miễn dịch tiềm ẩn được điều trị, khoảng 60% bệnh nhân sẽ tái phát trong vòng 6 tháng sau nhiễm trùng ban đầu. Các azole toàn thân đã dần thay thế việc sử dụng amphoteric

Patterns of autoantibody production are diagnostic of many autoimmune disorders; the recent observation of additional autospecificities towards stress-induced proteins may also provide insight into the mechanisms by which such responses arise. Grp78 (also known as BiP) is a target of autoaggressive B and T cell responses in our murine model of anti-Ro (SS-A) autoimmunity and also in rheumatoid arthritis. In this report we demonstrate reciprocal intermolecular spreading occurs between Ro52 and Grp78 in immunized mice, reflecting physiological association of these molecules in vivo. Moreover, we provide direct biochemical evidence that Grp78 associates with the clinically relevant autoantigen, Ro52 (SS-A). Due to the discrete compartmentalization of Ro52 (nucleocytoplasmic) and Grp78 (endoplasmic reticulum; ER) we propose that association of these molecules occurs either in apoptotic cells, where they have been demonstrated indirectly to co-localize in discrete apoptotic bodies, or in B cells themselves where both Ro52 and Grp78 are known to bind to immunoglobulin heavy chains. Tagging of molecules by association with Grp78 may facilitate receptor mediated phagocytotsis of the complex; we show evidence that exogenous Grp78 can associate with cell surface receptors on a subpopulation of murine splenocytes. Given the likelihood that Grp78 will associate with viral glycoproteins in the ER it is possible that it may become a bystander target of the spreading antiviral immune response. Thus, we propose a model whereby immunity elicited towards Grp78 leads to the selection of responses towards the Ro polypeptides and the subsequent cascade of responses observed in human disease.

Các mô hình sản sinh tự kháng thể là cơ sở để chẩn đoán nhiều rối loạn tự miễn dịch; việc quan sát thêm các đặc tính tự nhiên đối với các protein gây ra bởi stress cũng có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế phát sinh các đáp ứng như vậy. Grp78 (còn gọi là BiP) là đích nhắm của các đáp ứng tế bào B và T tự miễn trong mô hình chuột tự miễn kháng RO (SS-A) và cũng xuất hiện trong viêm khớp dạng thấp. Trong báo cáo này, chúng tôi chứng minh sự liên kết sinh lý của các phân tử này trong cơ thể chuột nhắt trắng. Hơn nữa, chúng tôi cung cấp bằng chứng sinh hóa trực tiếp rằng Grp78 có liên quan đến tự kháng nguyên liên quan đến bệnh lâm sàng, Ro52 (SS-A ). Do sự phân chia rời rạc của Ro52 (nucleocytoplasmic) và Grp78 (endoplasmic recticulum; ER ), chúng tôi đề xuất rằng sự liên quan của các phân tử này xảy ra hoặc ở các tế bào chết rụng, nơi chúng được chứng minh gián tiếp là đồng trú trong các cơ quan chết rụng rời, hoặc ở chính các tế bào B, nơi cả Ro52 và Grp78 được biết là liên kết với các chuỗi nặng immunoglobulin. Đánh dấu các phân tử bằng cách liên kết với Grp78 có thể tạo điều kiện cho sự hình thành các thực bào ngoại sinh của phức hợp; chúng tôi đưa ra bằng chứng cho thấy Grp78 ngoại sinh có thể liên quan đến các thụ thể bề mặt tế bào trên một tiểu quần thể tế bào lách chuột. Với khả năng Grp78 sẽ liên kết với glycoprotein virus trong ER, có thể nó sẽ trở thành mục tiêu đứng ngoài cuộc của đáp ứng miễn dịch chống virus lan truyền. Do đó, chúng tôi đề xuất một mô hình theo đó miễn dịch được gợi ra đối với Grp78 dẫn đến việc lựa chọn các đáp ứng đối với các polypeptide Ro và các đáp ứng theo tầng tiếp theo được quan sát thấy ở người.

Cutaneous tolerance to antigens may be induced in mice through application of antigen during the first few days following birth. The mechanism governing this neonatally induced tolerance remains uncertain. We employed a contact hypersensitivity model to analyse dendritic cell (DC) function and the expression of classical and non-classical lymphocyte populations within the neonate. Examination of draining lymph node DC after antigenic challenge of the skin revealed these DC to be significantly deficient in their ability to stimulate antigen-specific T cell proliferation. Co-stimulatory molecule (CD40, CD80 and CD86) expression of these cells was deficient in comparison to adult DC, and functional tests revealed these cells to possess a critical absence of CD40 signalling. A numerical analysis of classical and non-classical lymphocyte expression demonstrated that while the neonatal spleen is devoid of T cells, the lymph nodes have a normal repertoire of T, B, gammadelta and CD4+CD25+ lymphocytes but an increased expression of natural killer (NK) cells. This study indicates that functionally deficient DC are likely contributors to neonatally induced cutaneous tolerance.

Sự dung nạp kháng nguyên của da có thể được gây ra ở chuột nhắt trắng thông qua việc sử dụng kháng nguyên trong vài ngày đầu sau sinh. Cơ chế điều khiển sự dung nạp này ở trẻ sơ sinh vẫn chưa được xác định chắc chắn. Chúng tôi sử dụng một mô hình mẫn cảm tiếp xúc để phân tích chức năng tế bào tua (DC) và sự biểu hiện của các quần thể tế bào lympho cổ điển và không cổ điển trong trẻ sơ sinh. Kiểm tra sự thoát dịch hạch sau thách thức kháng nguyên của da cho thấy DC này thiếu đáng kể trong khả năng kích thích tăng sinh

The high number of gamma/delta-expressing T cells found in the epithelial lining layer suggests that they form a first line of defence against invading pathogens. To evaluate the role of gamma/delta T cell-receptor (TCR)-expressing cells in cutaneous infection caused by Staphylococcus aureus, mice lacking gamma/delta-expressing T cells (TCRdelta-/-) were inoculated intradermally with S. aureus, and compared with S. aureus-infected congeneic TCRdelta+/- control mice. The number of bacteria recovered from the skin of TCRdelta-/- mice was significantly higher (P = 0.0071) at early time-points after inoculation compared to the number of bacteria isolated from infected TCRdelta+/- congeneic controls. Nevertheless, inflammatory responses measured as serum IL-6 levels, were significantly lower in TCRdelta-/- mice than in the control group. A possible explanation for this discrepancy was the observation of significantly decreased overall numbers of infiltrating cutaneous T lymphocytes, which are important producers of IL-6. These results support the notion that the gamma/delta-expressing T cells that reside at the epithelial lining layer of the skin is of importance for early containment of the bacteria, thereby limiting their replication and spread.

Số lượng tế bào T có khả năng biểu hiện gamma/delta cao ở lớp biểu mô niêm mạc cho thấy chúng tạo thành hàng rào bảo vệ đầu tiên chống lại mầm bệnh xâm nhập. Để đánh giá vai trò của tế bào thụ thể gamma/delta T trong nhiễm trùng da do Staphylococcus aureus gây ra, chuột nhắt trắng thiếu tế bào T có khả năng biểu hiện gamma/delta (TCRdelta-/-) đã được tiêm nội hấp thu tế bào S.aureus và so sánh với chuột đối chứng mang gen TCRdelta+/- nhiễm S.aureus. Số lượng vi khuẩn thu hồi được từ da của chuột mang gen TCRdelta-/- cao hơn có ý nghĩa thống kê (P = 0,0071) tại thời điểm sớm sau tiêm so với số lượng vi khuẩn phân lập được từ nhóm đối chứng mang gen TCRdelta+/-. Tuy nhiên, đáp ứng viêm đo được bằng nồng độ IL-6 huyết thanh thì thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đối chứng. Có thể giải thích sự khác biệt này bằng cách quan sát sự giảm đáng kể số lượng tế bào lympho T ở da, là những tế bào sản xuất IL-6. Kết quả này củng cố quan điểm cho rằng tế bào T có khả năng biểu hiện gamma/delta ở lớp biểu mô niêm mạc của da có vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn sớm sự xâm nhập và lây lan của vi khuẩn.

Like interleukin (IL)-12, interferon (IFN)-alpha has been shown to play an important role in inducing human Th1 responses. Recent studies have shown that human Th1 responses driven by IL-12 are associated with enhanced expression of CD154. The present study examined the effects of IFN-alpha on CD154 expression in human CD4+ T cells, with special attention to the relationship with Th1 responses. Highly purified CD4+ T cells from healthy donors were stimulated with immobilized anti-CD3 with or without IFN-alpha and IL-12 in the complete absence of accessory cells. IFN-alpha suppressed CD154 protein and mRNA expression in CD4+ T cells at the initial phase of activation with immobilized anti-CD3, but enhanced it in the subsequent maturation phase irrespective of the presence of IL-12. By contrast, IFN-alpha by itself did not enhance IFN-gamma production or mRNA expression in CD4+ T cells in the absence of IL-12 even in the presence of stimulation with anti-CD28, but enhanced it in the presence of IL-12. Accordingly, IFN-alpha enhanced IL-12Rbeta2 mRNA expression in anti-CD3-stimulated CD4+ T cells. Neither IFN-alpha nor IL-12 influenced the stability of CD154 mRNA in anti-CD3-activated CD4+ T cells. These results indicate that IFN-alpha by itself enhances CD154 expression in CD4+ T cells independently of the induction of IFN-gamma mRNA expression. The data also suggest that the optimal induction of human Th1 responses by IFN-alpha might require the presence of IL-12 and that the induction of Th1 responses and CD154 expression in human CD4+ T cells might be regulated through different mechanisms.

Giống như interleukin (IL) -12, interferon (IFN) - alpha đã được chứng minh là đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra các đáp ứng Th1 ở người. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các đáp ứng Th1 ở người được thúc đẩy bởi IL-12 có liên quan đến sự tăng cường biểu hiện của CD154. Nghiên cứu này đã kiểm tra tác động của IFN-alpha lên biểu hiện CD154 ở tế bào T CD4+ người, đặc biệt chú ý đến

Defects of T cell (Tc) proliferation have been demonstrated in several autoimmune diseases. Detailed mechanisms governing activation and proliferation of Tc are still not completely known. Here we show that under certain conditions human peripheral blood lymphocytes, once activated by anti-CD3, fail to respond to a subsequent restimulation via the Tc-receptor. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were preactivated by anti-CD3 for 96 h following restimulation by anti-CD3, interleukin (IL)-2 and other mitogens. In control experiments unstimulated PBMC were incubated in medium alone. Immunophenotypes were analysed by flow cytometry. Cytokine production was determined by reverse transcription-polymerase chain reaction and intracellular signalling protein contents of Tc were compared by Western blotting. Furthermore, apoptosis was detected by terminal deoxyribose transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick end labelling assay. Unstimulated PBMC proliferate well after subsequent stimulation with anti-CD3, whereas IL-2 induces only limited proliferation. In contrast, preactivated cells respond only minimally to restimulation with anti-CD3, but IL-2 induces a marked proliferation. Both preactivated and unstimulated Tc respond well to restimulation by phytohaemagglutinin (PHA). In contrast, preactivated Tc show only a weak response to concanavalin A. Interestingly, when cells have been allowed to rest for 168 h, the responsiveness of preactivated Tc is restored. Immunoblots reveal that preactivated cells have a higher intracellular content of zeta-chain and p56lck. No differences are found concerning apoptosis after restimulation with anti-CD3 or the expression of ERK 1/2. The unresponsiveness to restimulation is due to an impairment of the transcription of the IL-2 gene and this defect is temporary. Despite the lack of proliferation, preactivated Tc phenotypically maintain an intermediate stage of activation. These data show how the same cell population can change its functional phenotype into a non-responder state.

Khiếm khuyết của sự tăng sinh tế bào T (Tc) đã được chứng minh trong một số bệnh tự miễn. Cơ chế chi tiết chi phối sự kích hoạt và tăng sinh Tc vẫn chưa được biết hoàn toàn. Ở đây chúng ta thấy rằng trong một số điều kiện nhất định, các tế bào lymphocyte máu ngoại vi của con người, một khi được kích hoạt bởi chất chống CD3, không đáp ứng với sự phục hồi sau đó thông qua thụ thể Tc. Các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) được kích hoạt trước bởi chất chống CD3 trong 9

Antigen-presenting cells (APCs) are crucial in regulating the outcome of T cell responses. Certain APCs are able to down-regulate T cell proliferation in vitro by inducing the enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) upon interferon-gamma (IFN-gamma) stimulation. IDO is the rate-limiting enzyme in the catabolism of the essential amino acid tryptophan. A lack of extracellular tryptophan creates environments in which cells become starved for this amino acid. The high-affinity receptor for IgE, Fc(epsilon)RI, is the principal receptor for the binding of specific IgE in type I-mediated allergies. We demonstrated recently that IDO is overexpressed in Fc(epsilon)RI-stimulated monocytes. In the present study, we performed quantification of IDO gene induction after treatment of atopic (Fc(epsilon)RI(high)) and non-atopic (Fc(epsilon)RI(low/-)) monocytes with IgE/anti-IgE and IFN-gamma. By quantitative PCR ELISA, we found IDO molecule induction in atopic monocytes was enhanced about 50-fold over non-atopic monocytes after ligation of Fc(epsilon)RI. Stimulation with IFN-gamma at a concentration of 100 U/ml in culture medium caused an increase in IDO gene copy numbers in atopics of about fourfold over that of non-atopics. This comparative quantification study demonstrates clearly the regulation of IDO gene expression by Fc(epsilon)RI and discloses differences thereof in atopic and non-atopic cells upon inflammatory stimuli.

Các tế bào trình kháng nguyên (APCs) đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa kết quả đáp ứng của tế bào T. Một số APCs có khả năng điều hòa giảm sự tăng sinh tế bào T in vitro bằng cách kích thích enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) khi kích thích interferon-gamma (IFN-gamma ). IDO là enzyme giới hạn tốc độ phản ứng trong quá trình dị hóa các amino acid tryptophan thiết yếu. Thiếu tryptophan ngoại bào tạo ra môi trường

Mycophenolate mofetil (MMF) is an immunosuppressive drug that acts as a selective inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH). MMF has recently been shown to inhibit the enzymatic activity of inducible NO synthase (iNOS) and subsequent production of the cytotoxic free radical nitric oxide (NO) in endothelial cells. We here investigated the effect of bioactive MMF compound mycophenolic acid (MPA) on iNOS-mediated NO synthesis in fibroblasts, which are important source of NO in rheumatoid arthritis and during rejection of solid organ transplants. MPA exerted dose-dependent inhibition of NO synthesis, measured as nitrite accumulation, in IFN-gamma + LPS-stimulated L929 mouse fibroblast cell line and rat primary fibroblasts. The effect of MPA was not mediated through interference with IMPDH-dependent synthesis of iNOS co-factor BH4 and subsequent suppression of iNOS enzymatic activity, as direct BH4 precursor sepiapterin failed to block the action of the drug. MPA suppressed the IFN-gamma + LPS-induced expression of fibroblast iNOS protein, as well as mRNA for iNOS and its transcription factor IRF-1, as assessed by cell-based ELISA and semiquantitative RT-PCR, respectively. MPA suppression of fibroblast NO release, iNOS, and IRF-1 activation, was efficiently prevented by exogenous guanosine, indicating that the drug acted through reduction of IMPDH-dependent synthesis of guanosine nucleotides. These results suggest that MPA inhibits NO production in fibroblasts by blocking guanosine nucleotide-dependent expression of iNOS gene, through mechanisms that might involve the interference with the induction of iNOS transcription factor IRF-1.

Mycophenolate mofetil (MMF) là một thuốc ức chế miễn dịch hoạt động như một chất ức chế chọn lọc inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH ). Gần đây MMF đã được chứng minh là ức chế hoạt động enzyme của inducible NO synthase (iNOS) và sản xuất nitric oxide gốc tự do gây độc tế bào (NO) trong các tế bào nội mô. Ở đây chúng tôi nghiên cứu tác dụng của hợp chất MMF mycophenolic acid (MPA) hoạt tính sinh học đối với quá trình tổng hợp NO qua trung gian iNOS ở nguyên bào sợi, nguồn NO quan trọng trong viêm khớp dạng thấp và trong quá trình thải ghép nội tạng. MPA đã ức chế sự tổng hợp NO qua trung gian IFN-gamma + LPS, được đo bằng sự tích lũy nitrit, trong dòng tế bào nguyên bào sợi chuột IFN-gamma + LPS và nguyên bào sợi nguyên sinh của chuột IRF-1, được đánh giá bằng ELISA dựa trên tế bào và RT-PCR bán định lượng. Ức chế sự giải phóng NO của nguyên bào sợi bằng IFN-gamma + LPS, kích hoạt iNOS và IRF-1 của MPA không được thực hiện thông qua can thiệp vào quá trình tổng hợp IMPDH của đồng yếu tố BH4 và ức chế hoạt tính của enzyme iNOS, do guanosine ngoại sinh không thể ngăn chặn được tác dụng của thuốc. Kết quả này cho thấy MPA ức chế sự sản xuất NO của nguyên bào sợi bằng cách ngăn chặn sự biểu hiện phụ thuộc vào guanosine nucleotide của gen iNOS thông qua các cơ chế liên quan đến sự can thiệp vào quá trình tạo ra yếu tố phiên mã IRF-1.

Accumulating data show that fibroblasts are important regulators in the development and maintenance of allergic airway inflammation. However, most studies so far have used individual recombinant cytokines in high concentrations, unlikely to be found in vivo. We aimed to investigate how cytokines produced by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) affect fibroblast functions. Primary airway fibroblasts where incubated with allergen-stimulated or non-stimulated PBMC supernatants from allergic patients. The levels of cytokines in PBMC supernatants were measured and the expression of CD54, CD40 and CD106 as well as the production of eotaxin, interleukin (IL)-6 and IL-8 were assessed in fibroblasts. Although the levels of single cytokines measured in PBMC supernatants were low, a significant up-regulation of the surface molecules as well as of IL-6 and IL-8 production was found in fibroblasts cultured with allergen-stimulated PBMC supernatants as compared to non-stimulated, while the increase in eotaxin production was not significant. The evaluation of correlations between cytokines produced by PBMC and effects seen on fibroblasts did not indicate a crucial role for any single cytokine. Furthermore, the addition of comparably low concentrations of recombinant interferon (rIFN)-gamma or recombinant tumour necrosis factor (rTNF)-alpha did not induce the same effects as PBMC supernatants, the only exception being TNF-alpha as a direct inducer of CD54 expression. Our results show that synergistic mechanisms has a more important role than single mediators, highlighting important differences between in vitro experiments, where effects of individual mediators are studied, versus the actual situation in vivo.

Các số liệu tích lũy cho thấy nguyên bào sợi là nhân tố điều hòa quan trọng trong sự phát triển và duy trì tình trạng viêm đường hô hấp dị ứng. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu cho đến nay đã sử dụng các cytokine tái tổ hợp đơn lẻ ở nồng độ cao, khó có thể tìm thấy trong cơ thể. Chúng tôi muốn khảo sát ảnh hưởng của các cytokine được sản sinh bởi tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) đến chức năng nguyên bào sợi. Các nguyên bào sợi đường hô hấp nguyên sinh được nuôi cấy với các chất siêu vi PBMC kích thích hoặc không kích thích từ bệnh nhân dị ứng. Mức độ các cytokine trong các chất siêu vi PBMC được đo đạc và sự biểu hiện của các phân tử bề mặt cũng như sự sản sinh IL-6 và IL-8 được đánh giá ở các nguyên bào sợi. Mặc dù mức độ các cytokine đơn lẻ đo được trong các chất siêu vi PBMC thấp, sự điều hòa tăng đáng kể của các phân tử bề mặt cũng như sự sản sinh IL-6 và IL-8 đã được tìm thấy ở các nguyên bào sợi nuôi cấy với các chất siêu vi PBMC kích thích so với không kích thích, trong khi sự gia tăng sản sinh eotaxin là không đáng kể. Việc đánh giá mối tương quan giữa các cytokine do PBMC sản sinh và các tác động được thấy trên nguyên bào sợi không chỉ ra vai trò quan trọng đối với bất kỳ một cytokine đơn lẻ nào. Hơn nữa, việc bổ sung interferon tái tổ hợp (rIFN) - gamma hoặc yếu tố hoại tử khối u tái tổ hợp (rTNF) - alpha ở nồng độ tương đối thấp không gây ra tác dụng tương tự như các cytokine đơn lẻ, ngoại trừ TNF-alpha là chất trực tiếp gây biểu hiện CD54. Kết quả của chúng tôi cho thấy cơ chế phối hợp có vai trò quan trọng hơn so với các chất trung gian đơn lẻ, nêu bật sự khác biệt quan trọng giữa các thí nghiệm in vitro, nơi tác dụng của các chất trung gian đơn lẻ được nghiên cứu so với thực tế in vivo.

Neonatal asphyxia results in hypoxic-ischaemic encephalopathy. Previous studies have demonstrated that brain hypoxia and ischaemia lead to the production of proinflammatory cytokines, including tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha), interleukin-1 (IL-1) and IL-6. Transcription factor NF-kappaB is essential for the expression of these cytokines. We examined whether or not NF-kappaB is activated in peripheral mononuclear cells (PBMC) in neonatal asphyxia by flow cytometry. In addition, we examined the relationship between NF-kappaB activation in PBMC and the neurological prognosis. Flow cytometry analysis demonstrated that the level of NF-kappaB activation in CD14+ monocytes/macrophages of the patients with asphyxia who had neurological sequelae was significantly higher than in the controls, and in the patients with asphyxia who survived (31.7 +/- 7.2%versus 2.5 +/- 0.9%, P = 0.008, and versus 1.6 +/- 1.4%, P = 0.014, respectively). Our findings suggest that NF-kappaB activation in peripheral blood CD14+ monocytes/macrophages in neonatal asphyxia is important for predicting the subsequent neurological sequelae.

ngạt sơ sinh dẫn đến bệnh não thiếu oxy-mất máu. Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng thiếu oxy não và thiếu máu cục bộ não dẫn đến việc sản xuất các cytokine tiền viêm, bao gồm yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-alpha), interleukin-1 (IL-1) và IL-6. Yếu tố phiên mã NF-kappaB là cần thiết cho sự biểu hiện của các cytokine này. Chúng tôi đã kiểm tra liệu NF-kappaB có được kích hoạt trong tế bào đơn nhân ngoại biên (

This study evaluated the possible role of enterovirus infections in the pathogenesis of type I (insulin-dependent) diabetes in a prospective dietary intervention trial. Children participated in the second pilot of the Trial to Reduce IDDM in Genetically at Risk (TRIGR) project. They were randomized into two groups receiving either a casein hydrolysed formula (Nutramigen) or a regular formula, whenever breast milk was not available over the first 6-8 months of life. Altogether 19 children who turned positive for autoantibodies associated with type I diabetes by 2 years of age and 84 matched control children were analysed for enterovirus antibodies and enterovirus RNA in serum. Enterovirus infections were common during the first 2 years of life and more frequent among boys than girls (P = 0.02). Autoantibody-positive children had more enterovirus infections than autoantibody-negative children before the appearance of autoantibodies (0.83 versus 0.29 infection per child, P = 0.01). The average levels of IgG antibodies to echovirus antigen were also higher in autoantibody-positive than in autoantibody-negative children (P = 0.0009). No difference was found in the frequency of enterovirus infections between children receiving the casein hydrolysed formula or regular formula. These results suggest that enterovirus infections are associated with the induction of beta-cell autoimmunity in young children with increased genetic susceptibility to type I diabetes.

Nghiên cứu này đánh giá vai trò của nhiễm khuẩn ruột trong sinh bệnh đái tháo đường type I (phụ thuộc insulin) trong một thử nghiệm can thiệp chế độ ăn có triển vọng. Trẻ em tham gia thí điểm lần thứ hai của dự án giảm thiểu biến đổi gen do đái tháo đường type I (TRIGR) được chia thành hai nhóm hoặc uống sữa công thức pha loãng casein (Nutramigen) hoặc sữa công thức thường quy, bất cứ khi nào không có sữa mẹ trong 6-8 tháng đầu. Tổng cộng có 19 trẻ dương tính với các kháng thể tự kháng thể liên quan đến đái tháo đường type I ở tuổi 2 và 84 trẻ đối chứng được phân tích kháng thể IgG và RNA ruột. Nhiễm khuẩn ruột thường gặp trong 2 năm đầu đời, ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái (P = 0,02 ). Trẻ dương tính với kháng thể tự kháng thể có tỷ lệ nhiễm khuẩn ruột cao hơn trẻ âm tính với kháng thể tự kháng thể (0,83 so với 0,29 trẻ/1 lần, P = 0,01 ). Nồng độ kháng thể IgG trung bình đối với kháng nguyên echovirus cũng cao hơn ở trẻ dương tính với kháng thể tự kháng thể (P = 0,0009 ). Không có sự khác biệt về tần suất nhiễm khuẩn ruột giữa trẻ uống sữa công thức pha loãng casein và sữa công thức thường quy. Kết quả này cho thấy nhiễm khuẩn ruột có liên quan với sự phát sinh tự miễn dịch tế bào beta ở trẻ nhỏ có nguy cơ cao mắc đái tháo đường type I.

Clinical manifestations of pulmonary tuberculosis (TB) may depend on a complex interaction between the host and the pathogen. Clinical outcomes of pulmonary tuberculosis are variable, ranging from asymptomatic lifelong infection to parenchymal lung destruction, resulting in cavitary lesions. To investigate the hypothesis that local cellular immune response may affect presentation and outcome in tuberculosis, we performed bronchoalveolar lavage (BAL) in lung segments affected by cavitary and non-cavitary tuberculosis. We then correlated the type of cellular response at the level of the involved lung segments with clinical evolution in terms of cavity formation. We found alveolar lymphocytosis in patients with both cavitary and non-cavitary pulmonary tuberculosis, with increased CD4+ lymphocytes in patients with non-cavitary pulmonary tuberculosis. A predominant Th1 immune response has been observed in non-cavitary patients, while cavitary involved segments exhibit the presence of Th2 lymphocyte subsets. These data, while confirming the importance of Th1-type CD4+ cells and IFN-gamma in effective cellular immunity in active pulmonary tuberculosis, also suggest that the presence of Th2 lymphocytes may contribute to tissue necrosis phenomena associated with cavitary evolution of pulmonary tuberculosis. Our observations indicate the importance of the type of local immune response at the site of disease in the development of different clinical characteristics and outcome in pulmonary tuberculosis.

Biểu hiện lâm sàng của lao phổi (LXP) phụ thuộc vào sự tương tác phức tạp giữa vật chủ và tác nhân gây bệnh. Kết cục lâm sàng của lao phổi rất đa dạng, từ nhiễm trùng suốt đời không triệu chứng đến phá hủy nhu mô phổi, dẫn đến tổn thương do sâu răng. Để tìm hiểu giả thuyết đáp ứng miễn dịch tế bào tại chỗ có thể ảnh hưởng đến biểu hiện và kết cục của lao, chúng tôi thực hiện rửa phế quản (BAL) ở các đoạn phổi bị ảnh hưởng bởi lao và không do sâu răng. Sau đó, chúng tôi so sánh loại đáp ứng tế bào ở mức độ của các đoạn phổi liên quan với sự tiến hóa lâm sàng về sự hình thành khoang. Chúng tôi tìm thấy lymphocyte phế nang ở cả bệnh nhân lao phổi không do sâu răng và lao phổi không do sâu răng, với sự gia tăng của lymphocyte CD4+ ở bệnh nhân lao phổi không do sâu răng. Một đáp ứng miễn dịch Th1 chiếm ưu thế đã được quan sát thấy ở bệnh nhân lao phổi không do sâu răng, trong khi đó các đoạn liên quan đến sâu răng thể hiện sự hiện diện của các tập hợp lymphocyte Th2. Những dữ liệu này, trong khi khẳng định tầm quan trọng của lymphocyte loại Th1 và IFN-gamma trong miễn dịch tế bào hiệu quả ở lao phổi hoạt động, cũng cho thấy sự hiện diện của lymphocyte Th2 có thể góp phần vào hiện tượng hoại tử mô liên quan đến tiến hóa của sâu răng. Những quan sát của chúng tôi cho thấy tầm quan trọng của loại đáp ứng miễn dịch tại chỗ ở nơi mắc bệnh trong sự phát triển của các đặc điểm lâm sàng và kết cục khác nhau ở lao phổi.

Use of interleukin-2 (IL-2) in the immunotherapy of human immunodeficiency virus (HIV) has frequently resulted in the restoration of CD4 lymphocyte counts but not of virus-specific responses. We reasoned that the absence of reconstituted functional immune parameters could be related to the inability of IL-2 to correct HIV-induced dysfunctions in antigen-presenting cells. In this study, we used in vitro-differentiated monocyte-derived macrophages (MDMs) and mature dendritic cells (MDDCs), acutely infected with primary HIV-1 isolates, to analyse the effects of IL-2 on virus replication, co-receptor expression, and cytokine or chemokine release. Stimulation of MDMs with IL-2 had no measurable effect on HIV-1 replication, on cytokine secretion, or on CD4 and CXCR4 gene expression. Moreover, although a significant down-regulation of CCR5 mRNA expression could be repeatedly detected in MDMs, this IL-2-mediated effect was not of substantial magnitude to affect virus replication. On the other hand, IL-2 stimulation of MDDCs dramatically increased HIV-1 replication and this effect was highly evident on low-replicating, CXCR4-dependent isolates. Nevertheless, the HIV-enhancing activity of IL-2 in MDDCs was not accompanied by any measurable change in cytokine or chemokine release, in virus receptor and co-receptor mRNA accumulation, or in the surface expression of a battery of receptors implicated in virus entry, cell activation or costimulatory function. Taken together, these findings point to a role for IL-2 in inducing virus purging from dendritic cell reservoirs but indicate no relevant potential of the cytokine in restoring defective elements of innate immunity in HIV infection.

Sử dụng interleukin-2 (IL-2) trong liệu pháp miễn dịch cho người nhiễm HIV đã thường xuyên làm phục hồi số lượng tế bào lympho CD4 nhưng không làm phục hồi các đáp ứng đặc hiệu của virus. Chúng tôi cho rằng sự thiếu hụt các thông số miễn dịch chức năng được phục hồi có thể liên quan đến sự bất lực của IL-2 trong việc điều chỉnh các rối loạn chức năng gây ra bởi HIV ở các tế bào trình kháng nguyên. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng các đại thực bào đơn bào biệt hóa in vitro (MDM) và tế bào tua trưởng thành (MDDC) bị nhiễm HIV-1 nguyên phát, để phân tích ảnh hưởng của IL-2 lên sự nhân lên của virus, sự biểu hiện của đồng thụ thể và sự giải phóng cytokine hoặc chemokine. Kích thích MDM bằng IL-2 không có tác dụng đáng kể lên sự nhân lên của HIV-1, lên sự tiết cytokine, hoặc lên sự biểu hiện gen CD4 và CXCR4. Hơn nữa, mặc dù sự điều hòa giảm đáng kể sự biểu hiện của CCR5 mRNA có thể được phát hiện nhiều lần trong các MDM, nhưng tác dụng trung gian của IL-2 không ảnh hưởng đáng kể đến sự nhân lên của virus. Mặt khác, hoạt động kích thích IL-2 của MDDC làm tăng đáng kể sự nhân lên của HIV-1 và tác dụng này thể hiện rõ trên sự nhân lên thấp, sự phụ thuộc CXCR4. Tuy nhiên, hoạt động tăng cường HIV của IL-2 trong MDDC không đi kèm với bất kỳ thay đổi có thể đo lường được nào trong việc giải phóng cytokine hoặc chemokine, trong sự tích lũy mRNA của thụ thể và đồng thụ thể, hoặc trong sự biểu hiện bề mặt của một pin thụ thể liên quan đến sự xâm nhập của virus, kích hoạt tế bào hoặc chức năng điều hòa chi phí. Kết hợp lại, những phát hiện này chỉ ra vai trò của IL-2 trong việc tạo ra sự tẩy sạch virus từ các nguồn chứa tế bào tua nhưng không chỉ ra tiềm năng liên quan của cytokine trong việc phục hồi các yếu tố

HIV1-gp160 holds promises in anti-HIV vaccinal strategies. However, this molecule has been described to exhibit superantigenic activities. The present study aimed at examining the effect(s) of HIV1-gp160 on human B cells and in particular on B cells originating from HIV- donors. We purified human B cells of various origins, i.e. from blood and from tonsils (representing a mucosal-type origin), and we tested these cells (stimulated with a polyclonal B cell activator, interleukin (IL)-2 and IL-10 as cytokines, and recombinant HIV1-gp160) for the production of IgG and IgA in an in vitro model. Gp160 induced significantly less total IgG by blood - but not tonsil-originating - B cells and did not affect total IgA production. Further, HIV1-gp160 up-regulated IL-2-, IL-4- and IL-10-mRNA levels in stimulated blood B cells (these cytokines are known to be active on B cell activation and differentiation). Interestingly, HIV1-gp160 also up-regulated IL-1beta-, transforming growth factor (TGF)-beta-, interferon (IFN)-gamma- and IL-12-mRNA levels in stimulated mucosal-type, tonsil-originating, B cells. As these latter cytokines are involved in proinflammatory activities, HIV-gp160 delivery at the mucosal sites would be compatible with an adjuvant activity.

HIV1-gp160 hứa hẹn sẽ có tác dụng chống vắc xin HIV. Tuy nhiên, phân tử này đã được mô tả là có hoạt tính siêu kháng nguyên. Nghiên cứu này nhằm khảo sát ảnh hưởng của HIV1-gp160 lên tế bào B ở người và đặc biệt là tế bào B có nguồn gốc từ người hiến tặng. Chúng tôi đã tinh sạch tế bào B ở người có nguồn gốc khác nhau, ví dụ từ máu và từ amidan (có nguồn gốc từ niêm mạc) và tiến hành xét nghiệm các tế bào này (được kích thích bằng cy

Several recombinant clones expressing antigens from Echinococcus granulosus were isolated previously from a parasite cDNA library using cystic hydatid disease (CHD) patients' sera or rabbit hyperimmune antiserum against a lipoproteic fraction from bovine cyst fluid. Six of these antigens were expressed in Escherichia coli and the purified recombinant proteins were tested in enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for specific IgG with a panel of sera from patients with surgically confirmed (n = 58) or immunologically diagnosed (n = 71) CHD. Sera from clinically normal individuals (n = 203) and sera from individuals with other helminthic infections (n = 65) were assayed for the assessment of specificity. A cut-off value was determined by receiver-operating-characteristic plots for each antigen. A recombinant antigen B subunit (AgB8/2) presented the highest sensitivity (93.1%), considering the group of sera from patients with CHD surgically confirmed, and specificity (99.5%) and is proposed as the basis for an immunodiagnostic test. The other recombinant antigens tested presented sensitivities between 58.6% and 89.7%, and three of them were considered of complementary value. In subclass-specific ELISA, different IgG isotypes showed dominance in the response for each of the recombinant antigens. There was a clear predominance of IgG4 response for all antigens tested, indicating that this would be the subclass of choice to be assessed for these recombinant proteins.

Một số dòng vô tính tái tổ hợp biểu hiện kháng nguyên từ vi khuẩn Echinococcus granulosus đã được phân lập trước đó từ một thư viện cDNA ký sinh trùng sử dụng huyết thanh của bệnh nhân bệnh sán lá gan lớn (CHD) hoặc kháng huyết thanh thỏ tăng miễn dịch chống lại một phần lipoproteic từ dịch nang sán. Sáu trong số các kháng nguyên này được biểu hiện trong Escherichia coli và các protein tái tổ hợp tinh khiết được thử nghiệm trong xét nghiệm miễn dịch hấp thụ liên kết enzyme (ELISA) đối

Lymphoproliferative responses to three affinity chromatography purified amastigote antigens of Leishmania pifanoi, P-2, P-4 and P-8, were evaluated in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from patients with Ethiopian cutaneous leishmaniasis. Antigen-stimulated cells were analysed for the percentage of CD4+, CD8+ and CD16/56+ cells and the expressed levels of gamma interferon (IFNgamma) and interleukin (IL)-10 were determined in culture supernatants. The amastigote antigens induced cellular responses in leishmaniasis patients with heterologous Leishmania parasite infection. These responses were compared to those of freeze-thawed L. aethiopica promastigote antigen stimulation. The membrane protein (P-8), and to a lesser extent the megasomal/cytoplasmic cysteine proteinase(P-2), induced proliferation with high levels of IFNgamma and IL-10 production in cells from patients with active L. aethiopica lesions. CD16/56+ NK cells were the main cell types induced to proliferate in response to P-8 and P-2 stimulation, followed by CD8+ cell populations. P-4 had no such effect. This contrasts from previous studies of New World human leishmaniasis where P-4 and P-8 were stimulatory. The success of a particular molecule in the induction of a response with a protective phenotype may be dependent on the infecting Leishmania spp. To our knowledge, there are no studies that directly compare the New versus Old World cutaneous leishmaniasis in respect of NK cell and IL-10 responses. Our studies indicate that some leishmanial molecules are recognized across the species, while others are apparently more species specific.

Phản ứng tạo bạch huyết của 3 kháng nguyên kháng nguyên amastigote tinh khiết Leishmania pifanoi, P-2, P-4 và P-8 được đánh giá trên tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) của bệnh nhân nhiễm leishmania dị hợp tử ở Ethiopia. Tế bào kích thích kháng nguyên được phân tích tỷ lệ tế bào CD4+, CD8+ và CD16/56+ và biểu hiện nồng độ interferon gamma (IFNgamma) và interleukin (IL) -10 được xác định trên các chất siêu âm. Kháng nguyên kháng nguyên amastigote tạo ra phản ứng tế bào ở bệnh nhân nhiễm ký sinh trùng Leishmania dị hợp tử. Các phản ứng này được so sánh với các phản ứng kích thích kháng nguyên L.auremania bị đông lạnh. Protein màng (P-8) và ở mức độ thấp hơn là cysteine proteinase (P-2) của tế bào Megasomal/cytoplasmic được tạo ra với mức độ IFNgamma và IL-10 cao ở các tế bào của bệnh nhân nhiễm L.auremania dị hợp tử. Các tế bào NK CD16/56+ là các tế bào chính tạo ra phản ứng tế bào với kiểu hình bảo vệ cao, tiếp theo là các tế bào CD8+. P-4 không có tác dụng như vậy. Điều này trái ngược với các nghiên cứu trước đây về bệnh leishmania ở người Tân Thế giới, trong đó P-4 và P-8 là các chất kích thích. Sự thành công của một phân tử đặc biệt trong việc tạo ra phản ứng với kiểu hình bảo vệ có thể phụ thuộc vào sự lây nhiễm Leishmania spp. Theo chúng tôi biết, không có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp bệnh leishmania ở người Tân Thế giới với bệnh nhân nhiễm L.auremania ở người Cựu Thế giới. Trong khi đó, một số phân tử khác rõ ràng là đặc trưng cho từng loài.

Several chemokine receptors are expressed selectively on the surface of T cells depending on their polarization. The aim of this study was to characterize chemokine receptor expression in peripheral blood memory T cells in Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), and to correlate the expression with disease activity. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were obtained from 24 patients with CD, 30 patients with UC, 24 normal controls and 10 disease controls. PBMCs were stained by anti-CCR3, CCR4, CCR5, CXCR3, CD4, CD8, CD45RO and beta 7 integrin, and the expression of the chemokine receptors were determined by flow cytometry. CCR4 expression on memory T cells was significantly lower in UC than in CD or normal controls, and that of memory CD4+ T and beta 7(high) memory CD4+ T cells was significantly higher in CD than in UC or normal controls. CCR4 expression on memory CD4+ T cells exhibited significant positive correlation with disease activity in CD, and this decreased significantly after treatment. Such a decrease was not found in the disease controls. CCR5 and CXCR3 expression on memory CD8+ T cells was significantly lower in CD than in normal controls. CXCR3 expression on beta 7(high) memory CD4+ T and CXCR3 expression on memory CD8+ T cells were lower in UC than in normal controls. These findings suggest that in peripheral blood memory T cells, chemokine receptor expression is different between CD and UC. Enhancement of CCR4 and suppression of CCR5 and CXCR3 seem to be the characteristic chemokine receptor profile in peripheral blood memory T cells of CD.

Một số thụ thể chemokine được biểu hiện có chọn lọc trên bề mặt tế bào T tùy thuộc vào sự phân cực của chúng. Mục đích của nghiên cứu này là mô tả đặc điểm biểu hiện thụ thể chemokine trong tế bào T nhớ máu ngoại vi ở bệnh nhân bệnh Crohn (CD) và viêm loét đại tràng (UC) và mối tương quan với hoạt động của bệnh. Tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) được thu nhận từ 24 bệnh nhân CD, 30 bệnh nhân UC, 24 người bình thường và 10 người bình thường. PBMCs được nhuộm bằng kháng CCR3, CCR4, CCR5, CXCR3, CD4, CD8, CD45RO và beta 7 và sự biểu hiện của các thụ thể chemokine được xác định bằng phương pháp đếm tế bào. Biểu hiện CCR4 trên tế bào T nhớ thấp hơn có ý nghĩa ở UC so với CD hoặc người bình thường, và biểu hiện của tế bào T nhớ CD4+ T và beta 7 (cao) ở CD cao hơn có ý nghĩa ở CD so với UC hoặc người bình thường. Biểu hiện CCR4 trên tế bào T nhớ CD4+ T cho thấy mối tương quan thuận có ý nghĩa với hoạt động của bệnh ở CD và giảm đáng kể sau điều trị. Sự giảm này không tìm thấy ở nhóm chứng bệnh. Biểu hiện CCR5 và CXCR3 trên tế bào T nhớ CD8+ thấp hơn có ý nghĩa ở CD so với nhóm chứng. Biểu hiện CXCR3 trên tế bào T nhớ CD8+ T và CXCR3 trên tế bào T nhớ CD8+ thấp hơn có ý nghĩa ở UC so với nhóm chứng. Những phát hiện này cho thấy, biểu hiện thụ thể chemokine ở tế bào T nhớ máu ngoại vi khác nhau giữa CD và UC. Tăng cường CCR4 và ức chế CCR5 và CXCR3 dường như là đặc điểm biểu hiện thụ thể chemokine ở tế bào T nhớ máu ngoại vi của CD.

Chromosome 22q11.2 deletion (del22q11.2) syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome) is a common syndrome typically consisting of congenital heart disease, hypoparathyroidism, developmental delay and immunodeficiency. Although a broad range of immunologic defects have been described in these patients, limited information is currently available on the diversity of the T-cell receptor (TCR) variable beta (BV) chain repertoire. The TCRBV repertoires of nine patients with del22q11.2 syndrome were determined by flow cytometry, fragment size analysis of the third complementarity determining region (CDR3 spectratyping) and sequencing of V(D)J regions. The rate of thymic output and the phenotype and function of peripheral T cells were also studied. Expanded TCRBV families were detected by flow cytometry in both CD4+ and CD8+ T cells. A decreased diversity of TCR repertoires was also demonstrated by CDR3 spectratyping, showing altered CDR3 profiles in the majority of TCRBV families investigated. The oligoclonal nature of abnormal peaks detected by CDR3 spectratyping was confirmed by the sequence analysis of the V(D)J regions. Thymic output, evaluated by measuring TCR rearrangement excision circles (TRECs), was significantly decreased in comparison with age-matched controls. Finally, a significant up-regulation in the percentage, but not in the absolute count, of activated CD4+ T cells (CD95+, CCR5+, HLA-DR+), IFN-gamma - and IL-2-expressing T cells was detected. These findings suggest that the diversity of CD4 and CD8 TCRBV repertoires is decreased in patients with del22q11.2 syndrome, possibly as a result of either impaired thymic function and/or increased T-cell activation.

Hội chứng mất nhiễm sắc thể 22q11.2 (hội chứng DiGeorge/hội chứng cơ tim mặt) là một hội chứng thường gặp, bao gồm bệnh tim bẩm sinh, suy tuyến cận giáp, chậm phát triển và suy giảm miễn dịch. Mặc dù đã có nhiều khiếm khuyết về miễn dịch ở các bệnh nhân này, nhưng thông tin về tính đa dạng của các chuỗi gen TCR (TCR) biến đổi beta (BV) còn hạn chế. Các thông tin về các dòng TCRBV được xác định bằng phương pháp đếm tế bào học dòng chảy, phân tích kích thước đoạn vùng xác định bổ

The aim of our study was to estimate the populations of peripheral blood myeloid and lymphoid dendritic cells (CD1c+, BDCA-2+) and the CD1c+ : BDCA-2+ ratio in normal pregnant women and in patients with pre-eclampsia. Fifteen women in the first, second and third trimesters of normal pregnancy, and 25 patients with pre-eclampsia were included in the study. The dendritic cells were isolated from peripheral blood, stained with monoclonal antibodies against blood dendritic cell antigens (anti-CD1c, anti-BDCA-2) and estimated using the flow cytometric method. CD1c+ and BDCA-2+ dendritic cells were present in women during all trimesters of physiological pregnancy and in pre-eclamptic patients. It was observed that the numbers of dendritic cells were significantly lower in the second trimester when compared with the first and third trimesters of normal pregnancy. Furthermore, in the second trimester, CD1c+ : BDCA-2+ ratio was higher than in the other trimesters of physiological pregnancy. All populations of dendritic cells and CD1c+ : BDCA-2+ ratio did not differ in the first and third trimesters of normal pregnancy. The percentage of BDCA-2+ dendritic cells was significantly lower in pre-eclampsia in comparison with healthy women in the third trimester of physiological pregnancy, while CD1c+ : BDCA-2+ ratio was significantly higher in pre-eclamptic patients when compared with control groups. We concluded that dendritic cells may be involved in the immune regulation during physiological pregnancy. CD1c+ and BDCA-2+ cells can influence the Th2 phenomenon which is observed during physiological pregnancy. Furthermore, it seems possible that lower BDCA-2+ cells percentage and higher CD1c+ : BDCA-2+ ratio can be associated with increased Th1-type immunity in patients with pre-eclampsia.

Mục tiêu của nghiên cứu là ước tính số lượng tế bào tua và tế bào lympho máu ngoại vi (CD1c+, BDCA-2+) và tỷ lệ CD1c+: BDCA-2+ ở phụ nữ bình thường và ở phụ nữ tiền sản giật. 15 phụ nữ trong tam cá nguyệt thứ nhất, thứ hai và thứ ba của thai kỳ bình thường và 25 phụ nữ tiền sản giật được đưa vào nghiên cứu. Tế bào tua được phân lập từ máu ngoại vi, được nhuộm màu bởi kháng thể đơn dòng kháng nguyên tế bào tua (anti-CD1c, anti-BDCA-2) và được ước tính bằng phương pháp đo flow cytometry. Tế bào tua CD1c+ và BDCA-2+ có mặt ở phụ nữ trong tất cả các tam cá nguyệt của thai kỳ sinh lý và tiền sản giật. Số lượng tế bào tua ở tam cá nguyệt thứ hai thấp hơn có ý nghĩa so với tam cá nguyệt thứ nhất và thứ ba của thai kỳ bình thường. Hơn nữa, ở tam cá nguyệt thứ hai, CD1c+: BDCA-2+ cao hơn so với các tam cá nguyệt còn lại của thai kỳ sinh lý. Tất cả các nhóm tế bào tua và tỷ lệ CD1c+: BDCA-2+ không khác biệt ở tam cá nguyệt thứ nhất và thứ ba của thai kỳ bình thường. Tỷ lệ tế bào tua BDCA-2+ thấp hơn có ý nghĩa so với ở phụ nữ khỏe mạnh ở tam cá nguyệt thứ ba của thai kỳ sinh lý, trong khi tỷ lệ CD1c+: BDCA-2+ cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng. Chúng tôi kết luận rằng tế bào tua có thể liên quan đến sự điều hòa miễn dịch trong thai kỳ sinh lý. Các tế bào tua CD1c+ và BDCA-2+ có thể ảnh hưởng đến hiện tượng T h2 được quan sát thấy trong thai kỳ sinh lý. Hơn nữa, có khả năng tỷ lệ tế bào tua BDCA-2+ thấp hơn và tỷ lệ CD1c+: BDCA-2+ cao hơn có thể liên quan đến tăng miễn dịch loại T h1 ở thai kỳ tiền sản giật.

In experimental animals inhibition of T cell co-stimulation immediately after organ transplantation effectively prevents rejection. We investigated whether the expression of co-stimulatory molecules is enhanced in cadaveric liver transplants, whether their expression is influenced by the transplantation procedure, and whether variation in expression between liver transplants is related to the occurrence of acute rejection. Expression of CD80, CD86 and the macrophage marker CD68 were determined by immunohistochemistry in biopsies from 40 clinical liver transplants obtained at different time-points during the transplantation procedure, and in normal liver tissue obtained from 10 human livers. Expression of CD80 and CD86 on Kupffer cells was graded by comparison with CD68-staining. In a subgroup CD80 and CD86 mRNA was quantified by real-time detection polymerase chain reaction. CD86 was expressed in all liver transplants and normal livers on the majority of Kupffer cells. CD80 was absent or sporadically expressed in normal liver tissue, but in 18 of 40 liver transplants at least one-quarter of Kupffer cells expressed CD80. CD80- and CD86-mRNA and protein expression in liver transplants did not change during the warm ischaemic and reperfusion phases of the transplantation procedure. CD80-expression on Kupffer cells varied strongly between individual donor livers; this variation was, however, not significantly related to the occurrence of acute rejection after transplantation. In conclusion, in nearly half of cold-preserved cadaveric liver transplants an increased proportion of Kupffer cells express CD80 at the time of transplantation in comparison with normal liver tissue. The expression was not further induced by warm ischaemia and reperfusion. However, the observed variation in CD80-expression between liver transplants is not a accurate predictive measure for acute rejection.

Ở động vật thực nghiệm, ức chế sự biểu hiện của các phân tử T đồng kích thích ngay sau ghép có hiệu quả ngăn ngừa thải ghép. Chúng tôi khảo sát sự biểu hiện của các phân tử đồng kích thích trong ghép gan từ người cho có được tăng cường hay không, sự biểu hiện của chúng có bị ảnh hưởng bởi quá trình cấy ghép hay không, và sự thay đổi biểu hiện giữa các lần cấy ghép gan có liên quan đến sự xuất hiện thải ghép cấp tính hay không. Sự biểu hiện của CD80, CD86 và dấu ấn đại thực bào CD68 được xác định bằng phương pháp hóa mô miễn dịch trong sinh thiết từ 40 lần cấy ghép gan lâm sàng tại các thời điểm khác nhau trong quá trình cấy ghép, và ở mô gan bình thường thu được từ 10 gan người. Sự biểu hiện của CD80 và CD86 trên tế bào Kupffer được phân loại bằng cách so sánh với nhuộm CD68. Trong phân nhóm CD80 và CD86 mRNA được định lượng bằng phản ứng chuỗi polymerase phát hiện thời gian thực. CD86 được biểu hiện ở tất cả các lần cấy ghép gan và gan bình thường trên phần lớn các tế bào Kupffer. CD80 không có hoặc không xuất hiện ở các mô gan bình thường, nhưng ở 18/40 lần cấy ghép gan có ít nhất một phần tư các tế bào Kupffer biểu hiện CD80. Biểu hiện CD80 và CD86-mRNA và protein trong các lần cấy ghép gan không thay đổi trong giai đoạn thiếu máu cục bộ ấm và tái tưới máu của quá trình cấy ghép. Biểu hiện CD80 trên các tế bào Kupffer khác nhau mạnh giữa các gan của từng người hiến; tuy nhiên, sự thay đổi này không liên quan đáng kể đến sự xuất hiện thải ghép cấp tính sau cấy ghép. Kết luận, trong gần một nửa số ca cấy ghép gan từ người cho được bảo quản lạnh, tỷ lệ tế bào Kupffer biểu hiện CD80 tăng tại thời điểm cấy ghép so với mô gan bình thường. Sự biểu hiện này không bị gây ra bởi thiếu máu cục bộ ấm và tái tưới máu. Tuy nhiên, sự thay đổi biểu hiện CD80 giữa các lần cấy ghép gan không phải là một biện pháp dự báo chính xác cho thải ghép cấp

In mice, the roles of cytokines in the initiation of epidermal Langerhans' cell (LC) migration are well documented; however, the mechanism of this response in humans is less well defined. The purpose of the present investigation was to examine the contribution of interleukin (IL)-1beta to human epidermal LC migration and to define further the mechanisms of this response. We demonstrate here that homologous recombinant IL-1beta administered intradermally to healthy human volunteers provides a stimulus for LC migration, with significant (P < 0.01) reductions in LC densities being observed at both 2 h and 4 h following treatment. At the later time-point of 4 h, injection of IL-1beta was also accompanied by activation of those LC remaining in the epidermis. Analysis of fluid aspirated from suction blisters formed at injection sites revealed significant (P < 0.01) tumour necrosis factor (TNF)-alpha production (2.99 +/- 1.18 pg TNF-alpha/mg protein; mean +/- s.d. of n = 10) in response to IL-1beta treatment compared with saline control injections (0.90 +/- 1.05 pg TNF-alpha/mg protein). Prior topical application of human recombinant lactoferrin (LF), an iron-binding protein found in exocrine secretions and skin, inhibited IL-1beta-mediated LC migration and also compromised the production of TNF-alpha protein as measured in suction blister fluids derived from each of the treatment sites. Taken together, these data demonstrate that IL-1beta is associated with both the stimulation of human epidermal LC migration and local TNF-alpha production. Topical treatment with LF compromises both these responses. These data suggest that topical LF may potentially represent a novel therapeutic in the treatment of skin inflammation where TNF-alpha is an important mediator.

Vai trò của các cytokine trong việc khởi đầu di chuyển tế bào Langerhans biểu bì (LC) đã được ghi nhận rõ ràng, tuy nhiên cơ chế của phản ứng này ở người còn chưa được xác định rõ. Mục đích của nghiên cứu này là để kiểm tra sự đóng góp của interleukin (IL) - 1beta vào quá trình di chuyển LC biểu bì ở người và xác định thêm cơ chế của phản ứng này. Ở đây chúng tôi chứng minh rằng IL-1beta tái tổ hợp tương đồng được tiêm vào da cho người tình nguyện khỏe mạnh có tác dụng kích thích di chuyển LC, với sự giảm đáng kể mật độ LC (P < 0,01) ở cả 2 giờ và 4 giờ sau điều trị. Tại thời điểm 4 giờ sau tiêm, IL-1beta cũng được tiêm kèm theo kích hoạt các LC còn lại trong lớp biểu bì. Phân tích dịch hút từ các mụn nước hình thành tại các điểm tiêm cho thấy có sự tăng đáng kể (P < 0,01) yếu tố hoại tử TNF-alpha (2,99 +/- 1,18 pg TNF-alpha/mg protein; trung bình +/- s.d. n = 10) trong phản ứng với điều trị IL-1beta so với tiêm nước muối kiểm soát (0,90 +/- 1,05 pg TNF-alpha/mg protein ). Trước khi sử dụng lactoferrin tái tổ hợp ở người (LF ), một protein liên kết sắt có trong dịch tiết ngoại tiết và da đã ức chế sự di chuyển LC qua trung gian IL-1beta và làm tổn hại đến việc sản xuất TNF-alpha. Điều trị tại chỗ với LF làm tổn hại cả hai phản ứng này. Các dữ liệu này cho thấy LF tại chỗ có khả năng là một liệu pháp mới trong điều trị viêm da mà TNF-alpha đóng vai trò trung gian quan trọng.

It has been proposed that cytokines play a role in the pathogenesis of chronic fatigue syndrome (CFS) and fibromyalgia syndrome (FMS). However, different studies have reported conflicting results using enzyme-linked immunosorbent assay or polymerase chain reaction to detect cytokines in these conditions. In the present study, for the first time, the production of inflammatory [interleukin (IL)-1alpha, IL-6, and TNF-alpha] and anti-inflammatory (IL-10) cytokines by CD14+ and CD14- peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from chronic fatigue syndrome (CFS) and fibromyalgia syndrome (FMS) patients and sex- and age-matched normal subjects was investigated at the level of individual cells using the technique of intracellular cytokine staining and flow cytometry. Cultures were carried out in the presence of polymyxin B to inhibit the effect of endotoxins on cytokine production by monocytes. The mean intensity of fluorescence (MIF) and percentage of CD14+ (monocytes) and CD14- (lymphocytes) cytokine-producing mononuclear cells were comparable in patients and controls in either unstimulated or IFN-gamma-stimulated conditions. Our study indicates that dysregulation of cytokine production by circulating monocytes or non-monocytic cells (lymphocytes) is not a dominant factor in the pathogenesis of CFS/FMS.

Các cytokine được cho là có vai trò trong bệnh sinh của hội chứng mệt mỏi kinh niên (CFS) và hội chứng đau cơ xơ hóa (FMS ). Tuy nhiên, các nghiên cứu khác nhau đã cho kết quả trái ngược nhau khi sử dụng phương pháp phân tích hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme hoặc phản ứng chuỗi polymerase để phát hiện các cytokine trong các tình trạng này. Trong nghiên cứu này, lần đầu tiên, việc sản xuất các cytokine viêm (interleukin (IL) -1alpha, IL-6,

The tryptic FAD-peptide carrying the flavin in 8alpha-(N3)histidyl linkage as natural hapten was isolated by HPLC from the bacterial enzyme 6-hydroxy-d-nicotine oxidase. The same flavin protein linkage is found in the mitochondrial succinate dehydrogenase flavoprotein subunit, the predominant flavoprotein with covalently bound FAD in mitochondria of cardiomyocytes. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were isolated from four patients with acute myocarditis, seven patients with dilated cardiomyopathy (DCM) and from four healthy control individuals. The response of PBMC to the FAD-peptide was evaluated by measuring proliferation ([3H]-dThd incorporation) and cytokine secretion [interferon (IFN)-gamma]. PBMC from all patients with acute myocarditis showed positive responses to the FAD-peptide, in contrast to PBMC from patients with DCM or control individuals. Following the recovery of the patients from the acute inflammation of the heart, PBMC no longer exhibited a proliferation response to the FAD-peptide. A chemically synthesized FAD-free peptide with identical amino acid sequence induced no response of PBMC. The results are consistent with a recall response by activated T cells, specific for the normally cryptic mitochondrial flavin-hapten, which may be liberated following cardiomyocyte destruction during the inflammation of the heart.

FAD-peptide tryptic mang flavin trong liên kết 8alpha-( N3) histidyl tự nhiên được phân lập bằng HPLC từ enzyme vi khuẩn 6-hydroxy-d-nicotine oxidase. Liên kết protein flavin tương tự được tìm thấy trong tiểu đơn vị succinate dehydrogenase flavoprotein ty thể, flavoprotein liên kết cộng hoá trị chiếm ưu thế trong ty thể của tế bào cơ tim. Tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) được phân lập từ 4 bệnh nhân viêm cơ tim cấp

Production of CCR5 expression and MIP-1alpha, a ligand of CCR5, by CD4+ T cells from patients with rheumatoid arthritis (RA) were studied. We analysed further the influence of IL-15 stimulation, CD40/CD40 ligand (CD40L) interaction and CCR5 promotor polymorphism. One hundred and fifty-five RA patients and another 155 age- and sex-matched healthy individuals were enrolled. Peripheral CD4+ and double negative (DN) T cells from patients had lower portions of CCR5, whereas synovial CD4+ and DN T cells showed a much higher CCR5 expression. IL-15 significantly up-regulated the expression of CCR5 on purified CD4+ T cells. CD40L expression on synovial CD4+ T cells was increased greatly in CCR5+ portions by IL-15. MIP-1alpha production by synovial CD4+ T cells was also enhanced by IL-15. Co-culture of CD40 expressing synovial fibroblasts with IL-15-activated synovial CD4+ T cells significantly increased MIP-1alpha production. Expression of CCR5 on patients' CD4+ T cells was not influenced by the promotor polymorphism of CCR5 gene. Taken together, these data suggest CCR5+CD4+ T cells infiltrate the inflamed synovium and IL-15 up-regulates CCR5 and CD40L expression further and enhance MIP-1alpha production in synovial CD4+ T cells. Production of MIP-1alpha by synovial fibroblasts is significantly increased by engagement of CD40 with CD40L. Synovial microenvironment plays a potential role in regulation of CCR5+CD4+ T cells in rheumatoid joints.

Sản sinh CCR5 và MIP-1alpha, một phối tử của CCR5, từ tế bào T CD4+ từ bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (VKDT) được nghiên cứu. Chúng tôi phân tích ảnh hưởng của kích thích IL-15, tương tác CD40/CD40 ligand (CD40L) và đa hình promoter CCR5. Một trăm năm mươi lăm bệnh nhân VKDT và 155 người khỏe mạnh khác phù hợp về tuổi và giới được đưa vào nghiên cứu. Tế bào CD4+ ngoại vi và tế bào T DN đôi có tỷ lệ CCR5 thấp hơn so với tế bào CD4+ và DNT. Tế bào CD4+ và DNT hoạt dịch có tỷ lệ biểu hiện CCR5 cao hơn nhiều. IL-15 điều hòa tăng biểu hiện CCR5 trên tế bào T CD4+ tinh khiết. Biểu hiện CD40L trên tế bào T CD4+ hoạt dịch tăng cao ở các phần CCR5+ bởi IL-15. Sự nuôi cấy đồng bào CD40 biểu hiện nguyên bào sợi hoạt dịch với IL-15 điều hòa tăng biểu hiện CCR5 và CD40L và tăng sản sinh MIP-1alpha ở các tế bào T hoạt dịch. Sự biểu hiện của CCR5 trên tế bào T CD4+ không bị ảnh hưởng bởi đa hình promoter của gen CCR5. Kết hợp với nhau, các dữ liệu này cho thấy tế bào CCR5+CD4+ xâm nhập vào tế bào hoạt dịch viêm và IL-15 điều hòa tăng biểu hiện CCR5 và CD40L và tăng sản sinh MIP-1alpha ở bệnh nhân VKDT. Sự sản sinh MIP-1alpha bởi nguyên bào sợi hoạt dịch tăng cao hơn có ý nghĩa thống kê khi CD40 tham gia vào tế bào CD40L. Môi trường hoạt dịch đóng vai trò tiềm năng trong việc điều hòa tế bào T CCR5+CD4+ ở bệnh nhân VKDT.

Pituitary apoplexy can occur spontaneously or following anterior pituitary stimulation tests. Apoplexy is a rare complication of Cushing's disease. We report a 19-year-old woman who was admitted to the National Institutes of Health for evaluation of possible Cushing's syndrome. Her symptoms and initial laboratory work were suggestive of Cushing's disease. Magnetic resonance imaging (MRI) revealed a macroadenoma of the pituitary gland. As part of her evaluation she received corticotrophin-releasing hormone (CRH). Two days later she developed severe headache, accompanied by nausea and vomiting, followed by meningismus, ptosis and diplopia. A diagnosis of pituitary apoplexy was made and she was treated conservatively with dexamethasone. Her neurological symptoms resolved shortly afterwards. By the time of discharge her anterior pituitary function was suppressed. All symptoms and signs of Cushing's syndrome resolved thereafter. This is the first case to demonstrate that CRH administration can induce pituitary apoplexy in a patient with Cushing's disease. Therapy with glucocorticoids was effective in our case, suggesting that conservative treatment can be successfully and safely applied in certain cases with pituitary apoplexy.

Apoplexy tuyến yên có thể xảy ra một cách tự nhiên hoặc sau khi kiểm tra kích thích tuyến yên trước. Apoplexy là một biến chứng hiếm gặp của bệnh Cushing. Chúng tôi báo cáo một phụ nữ 19 tuổi nhập viện Viện Y tế Quốc gia để đánh giá hội chứng Cushing có thể xảy ra. Triệu chứng và công việc phòng thí nghiệm ban đầu của cô là gợi ý cho bệnh Cushing. Cộng hưởng từ cho thấy có một khối u đại tuyến yên. Cô đã được điều trị bằng hormone giải phóng corticotrophin (CRH ). Hai ngày sau,

OBJECTIVE Neurokinin B (NKB) is a neuropeptide with a vasopressor effect belonging to the tachykinin family. This neuropeptide has attracted attention since recent reports indicated that it is also secreted in the placenta and is probably a cause of pre-eclampsia. To provide a basis for elucidation of the relationship between pre-eclampsia and NKB, this study aimed to clarify the trend of changes in blood NKB levels during normal pregnancy by measuring NKB concentrations in maternal blood during various gestational periods and in umbilical blood. METHODS Fifty-nine normal pregnant women, 12 normal puerperal women and 24 nonpregnant women were studied. The normal pregnant women comprised of 24 at 8-20 weeks' gestation (early), 11 at 28-34 weeks (middle) and 24 at 35-40 weeks (late). Plasma was separated from peripheral blood samples, umbilical venous blood samples (n = 24) and umbilical arterial blood samples (n = 9). Peptide fractions were extracted from each plasma sample and NKB concentrations were measured by the radioimmunoassay method. RESULTS The NKB concentration in early pregnancy was not significantly different from that in the nonpregnant state. During pregnancy, the blood NKB concentration increased with advance in gestational week, and a correlation was demonstrated by a linear regression equation. The concentration during puerperium was significantly lower than that in late pregnancy. The umbilical blood concentration was significantly higher than the maternal blood concentration in late pregnancy. There was no significant difference between umbilical venous and arterial blood. CONCLUSION This study demonstrated that NKB secreted from the placenta during pregnancy enters both the maternal and fetal circulation. These results suggest that NKB may modulate fetoplacental haemodynamics through a paracrine mechanism.

NKB (Neurokinin B) là một neuropeptide có tác dụng ức chế mạch thuộc họ tachykinin. Neuropeptide này đã thu hút sự chú ý từ khi các báo cáo gần đây chỉ ra rằng nó cũng được tiết ra ở nhau thai và có thể là nguyên nhân gây ra tiền sản giật. Để làm cơ sở làm sáng tỏ mối liên quan giữa tiền sản giật và NKB, nghiên cứu này nhằm làm rõ xu hướng thay đổi nồng độ NKB trong máu ở thai phụ bình thường bằng cách đo nồng độ NKB trong máu mẹ trong các thời kỳ thai kỳ khác nhau và trong máu rốn. 59 thai phụ bình thường, 12 thai phụ bình thường và 24 thai phụ không mang thai được nghiên cứu. Những thai phụ bình thường bao gồm 24 thai phụ ở tuần thai 8-20 tuần, 11 thai phụ ở tuần thai giữa và 24 thai phụ ở tuần thai cuối. Các mẫu máu ngoại vi, máu tĩnh mạch rốn (n = 24) và máu động mạch rốn (n = 9) được tách chiết từ mỗi mẫu máu và đo nồng độ NKB bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ. Kết quả cho thấy nồng độ NKB trong thời kỳ đầu thai kỳ không khác biệt so với thời kỳ không mang thai. Trong thời kỳ thai nghén nồng độ NKB trong máu tăng dần theo tuần thai và mối tương quan được thể hiện bằng phương trình hồi quy tuyến tính. Nồng độ NKB trong thời kỳ đầu thai kỳ thấp hơn có ý nghĩa so với thời kỳ cuối thai kỳ. Nồng độ máu rốn cao hơn có ý nghĩa so với nồng độ máu mẹ ở tuần thai cuối. Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa máu tĩnh mạch rốn và động mạch. Kết luận nghiên cứu này cho thấy NKB tiết ra từ nhau thai trong thai kỳ đi vào tuần hoàn của mẹ và thai nhi. Kết quả này gợi ý rằng NKB có thể điều chỉnh huyết động thai nhi thông qua cơ chế paracrine.